[发明专利]一种基于多个转录组数据集整合与药物靶标信息的重定位药物发现方法

说明书

本发明涉及一种基于多个转录组数据集整合与药物靶标信息的重定位药物发现方法，包括以下步骤：步骤1：针对任一疾病，从开放组学数据库中获取含有表型信息的多个转录组数据集；步骤2：通过统计分析方法计算各转录组数据集中各基因与表型的关联度统计量，并将关联度统计量进行定量合并得到合并值；步骤3：构建系统生物学网络；步骤4：通过节点排序算法计算各基因的重要性评分；步骤5：获取待测药物的靶基因列表；步骤6：通过统计检验分析待测药物靶基因的重要性；预测待测药物是否为重定位药物。本发明原理清晰、高效、成本低、适用广，可用于各类疾病尤其是恶性肿瘤重定位药物的筛选与研发。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种基于多个转录组数据集整合与药物靶标信息的重定位药物发现方法。

背景技术

药物重定位，俗称“老药新用”，是指对曾经用于临床的药物(包括正在使用、不再使用和曾接受临床评价的药物)的新适应证进行发掘、验证和应用(可参见：Pritchard JE,O'Mara TA,Glubb DM.Enhancing the Promise of Drug Repositioning throughGenetics.Front Pharmacol,2017,8:896)。传统的新药研发需要经过靶点确认、先导化合物的发现与优化、临床前研究、Ⅰ-Ⅲ期临床试验、上市与上市后评价等多个环节，需耗费大量的人力、物力与时间，成本高昂。与之相对，上市药物有明确的毒性与不良反应信息以及完备的生产工艺、质量标准和剂型，以之为基础的药物研发时间大为缩短、风险大为减小(可参见：Sahu NU,Kharkar PS.Computational Drug Repositioning:A LateralApproach to Traditional Drug Discovery？Curr Top Med Chem,2016,16(19):2069-77)。西地那非(Sildenafil)是药物重定位成功应用的典型；该药最初设计用于治疗心绞痛等心血管疾病，后来因临床试验过程中的意外发现而被广泛用于治疗男性勃起功能障碍，后续研究发现该药还能用于肺动脉高压的治疗(可参见：Sardana D,Zhu C,Zhang M,etal.Drug repositioning for orphan diseases.Brief Bioinform,2011,12(4):346-56)。然而，由于已知的药物与疾病类型数量巨大，单纯基于化学、药理学与生物学实验发现已知药物的新用途仍具有巨大的不确定性与较高的成本。近年来，随着化学信息学、药物信息学与生物信息学数据的不断积累，基于计算的药物新适应证预测结合实验验证的策略得到了越来越多的关注与重视，而药物重定位的计算分析也逐渐成为计算与系统生物学的重要研究方向之一(可参见：Zhao M,Wei DQ.Rare Diseases:Drug Discovery and InformaticsResource.Interdiscip Sci,2018,10(1):195-204)。药物-疾病关系分析是目前常用的筛选重定位药物的计算策略之一，其基本思想是通过特定的中间环节建立药物与疾病之间的联系。目前常用的方法有基于基因表达谱模式比较的药物-疾病关系发现和基于文本挖掘的药物-疾病关系发现。前者的思路为搜索给药前后的基因表达谱变化模式与疾病导致的基因表达谱模式相反的药物，后者的思路主要基于ABC模型(可参见：Bhattarai D,SinghS,Jang Y,et al.An Insight into Drug Repositioning for the Development ofNovel Anti-Cancer Drugs.Curr Top Med Chem,2016,16(19):2156-68)。然而，上述两种方法具有较大的局限性。基于基因表达谱模式比较的药物-疾病关系发现依赖于大量实验所得到的药物作用前后的表达谱变化模式数据，由于受限于成本而很难覆盖大量的疾病与药物；此外，上述数据一般来源于细胞系的体外实验，与真实人体组织的表达谱存在一定的差距。基于ABC模型的文本挖掘，不仅受限于文本数据库中所包含的信息且极易为选择性报道的偏倚所影响而得出与真实情况相距较远的线索。为了解决上述局限性所带来的问题，急需开发一种新的能够适用于大多数疾病和药物的、高效且成本低廉的重定位药物发现方法。

发明内容