[发明专利]一种新抗霉素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医学生物工程技术领域，具体是一种新抗霉素生物合成途径酮基还原酶基因缺失菌株发酵产生的新结构的新霉素衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通过基因敲除新抗霉素生物合成基因簇中的natE基因，获得该菌株。该菌株可定向积累两个新的组分NAT‑H和NAT‑I，而不再产生新抗霉素NAT‑A和NAT‑F组分，而且新组分的产量与原有组分产量相当，并且对八种肿瘤细胞均具有显著的抑制活性，并且对大部分细胞系的抑制活性优于对照药物Cisplatin。

技术领域

本发明涉及医学生物工程技术领域，具体地说，是一种新抗霉素生物合成途径酮基还原酶基因缺失菌株发酵产生的新结构的新抗霉素衍生物，以及它们的制备方法及应用。

背景技术

新抗霉素(neoantimycin，NAT)是新型抗肿瘤和抗真菌缩酚肽类天然产物，其分子骨架为十五元环四重内酯，并有一个3-N-甲酰氨基水杨酸酰基(3-formamidosalicylicacid,FSA)、两个烷基和一个苄基侧链。从链霉菌发酵产物中先后发现了以下十二个新抗霉素类似物，其结构差别主要在于分子母环C1位的羟基化或酮基化修饰、烷基侧链的大小、水杨酸酰基是否有氮取代或N-甲酰化修饰。

其中，起初发现新抗霉素化合物SW-163A和SW-163B具有免疫抑制和抗真菌活性(Takahashi,K.et al,SW-163A and B,novel immunosuppressants produced byStreptomyces sp.，J Antibiot(Tokyo).2001,54,867-873)，随后发现其结构类似物prunustatin A、JBIR-04和JBIR-05对肿瘤细胞靶点蛋白GRP78(葡萄糖调节蛋白)的表达有负调控作用(Umeda,Y.et al,Absolute structure of prunustatin A,a novelGRP78molecular chaperone down-regulator，Org Lett.2007,9,4239-4242；Izumikawa,M.et al,Novel GRP78 molecular chaperone expression down-regulators JBIR-04and-05 isolated from Streptomyces violaceoniger，J Antibiot(Tokyo).2007,60,640-644)，最近又发现新抗霉素类化合物NAT-A、NAT-F、NAT-G和NAT-H对癌变关键靶点KRAS的胞膜定位和结肠癌细胞株SW620的多重耐药性均有显著抑制作用(Salim,A.A.et al,Rare Streptomyces N-formyl amino-salicylamides inhibit oncogenic K-Ras，OrgLett.2014,16,5036-5039)。