[发明专利]一类新型分枝杆菌抑制剂的合成方法及用途

说明书

本发明公开了如式I所示的化合物或其光学异构体，药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R₁‑R₂分别独立选自氢、羟基。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物为一类分枝杆菌专一性抑制剂，这些抑制剂能专一性地抑制参与类固醇化合物侧链降解的脂酰辅酶A合成酶的酶活性，并对耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌、结核分枝杆菌等的生长具有高效力抑制活性，而对大肠杆菌、酿酒酵母没有抑制作用,对分枝杆菌的选择性抑制，应用前景优良。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类分枝杆菌选择性的新型抑制剂的设计与合成。

背景技术

分枝杆菌属中的致病菌引起从鱼到人等宿主的多种感染性疾病。据世界卫生组织估计，每年全世界大约有三百万人死于结核病，有超过八百万人感染结核分枝杆菌(WHO，2009)。另外，近年来的研究表明,分枝杆菌属中的非结核分枝杆菌也严重威胁和危害人和动物的生命与健康，目前发现的非结核分枝杆菌有150多种，致病菌或条件致病菌约占1/3，比较常见的种类包括鸟胞内分枝杆菌复合体、牛分枝杆菌、禽分枝杆菌的致病性、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌等。目前，结核分枝杆菌引起的结核病治疗需要联合使用一线、二线药物超过半年以上的用药，易于产生毒性和抗药性，而多药耐药性菌株的出现导致结核病的流行性变得更加复杂和严重。因此寻找新的药物作用靶点，研发新的药物显得十分必要和迫切。

研究证明胆固醇的分解代谢为分枝杆菌浸染和胞内寄生提供必需的碳源和能源，是其重要的毒力和致病因子，因此参与胆固醇分解代谢的各种酶被认为是抑制分枝杆菌的潜在重要作用靶点。酯酰辅酶A合成酶是启动胆固醇侧链降解的关键酶。因此，合成抑制酯酰辅酶A合成酶的化合物具有重要意义。

现有技术未见抑制该类酯酰辅酶A合成酶的化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供新的化合物，所述化合物具有专一性抑制酯酰辅酶A合成酶的活性，同时能抑制分枝杆菌的生长，为治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病提供了潜在药物。

本发明的目的在于提供制备一类分枝杆菌专一性抑制剂的化合物。

本发明首先提供了式I所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中，R₁-R₂分别独立选自氢、羟基。

其中，所述式I化合物优选具有式II所示结构：

其中，所述式II化合物优选具有式III所示结构：

本发明还提供了前述化合物的制备方法，它按照如下路线合成：

本发明还提供了前述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抑制分枝杆菌的药物中的用途。

其中，所述药物是抑制参与分枝杆菌胆固醇分解的酯酰辅酶A合成酶的活性的药物。

其中，所述分枝杆菌为耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、结核分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌。

其中，所述药物是预防和/或治疗分枝杆菌引起的感染性疾病的药物。

其中，所述药物是治疗结核病的药物。

本发明还提供了一类抑制分枝杆菌的抑制剂，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。