[发明专利]一种脂质体微泡载金属-ICG自组装复合体系

说明书

本发明公开了一种脂质体微泡载金属‑ICG自组装复合体系。该自组装复合体系具有多模态成像/声动力治疗(SDT)功能。该体系展示出了优于单纯ICG分子的声动力性能，同时具备脂质体微泡的定点爆破和药物定点释放并增加肿瘤、感染及动脉粥样硬化等动物疾病模型的声动力治疗效果。本发明还涉及所述金属离子/ICG@Microbubbless超声成像，荧光成像和光声成像手段指导下的声动力治疗，该治疗体系制备简单、价格便宜以及疗效显著的优点。

技术领域

本发明涉及一种脂质体微泡载金属离子-ICG自组装体系，还涉及其制备方法及所属脂质体微泡用于皮下肿瘤、原位肿瘤、动脉粥样硬化等动物疾病模型的声动力治疗中诊疗一体化的应用，属于生物医药材料以及纳米医学领域。

背景技术

恶性肿瘤和心血管疾病是21世纪威胁全球人类生命健康的最大杀手之一，对其有效的诊断和治疗是当前生物医学研究领域所面临的重大挑战。临床上传统的治疗方法主要是有手术治疗、放射性疗法以及化学疗法。但是传统疗法有着方法风险高，缺少特异性，会破坏免疫系统，且化疗药物耐药性的产生也极大地限制了其应用。光学治疗作为是一种新兴的治疗方法，包括有光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)。而光热治疗是光热药物在近红外光照射以后产生过高热杀死肿瘤细胞或者动脉粥样硬化部位的巨噬细胞。光动力治疗是在特定波长光的照射下，通过光敏化作用将肿瘤部位氧气转化为活性氧(ROS)从而杀死肿瘤细胞和巨噬细胞。光学疗法可以在特定肿瘤组织或者心血管病变部位进行定位照射，可以重复给药，操作相对方便。但是由于所使用的特定波长的激光多为630nm或808nm等，其组织穿透深度有限，限制了其用于更深部肿瘤和所有心血管疾病治疗的可能。而本发明使用的SDT(多模态成像/声动力治疗)的主要原理是利用超声激活在细胞中富集并长时间滞留的声敏剂分子产生一系列活性氧簇(reactive oxygen species,ROS) 来杀伤细胞并抑制细胞的增殖。此处使用的声波频率为1MHz,能够穿透更深的组织，可实现深部病变的定点治疗并且对正常组织无创伤性。

FDA已批准的临床用药吲哚菁绿(ICG)超声照射下可产生ROS，以及在肿瘤、感染病变区域和动脉粥样硬化部位等的富集的趋向性而可被用于声动力治疗中。近些年，利用功能分子自组装成纳米结构已经在材料科学领域引起的极大的兴趣。如CN107029236A公开了一种吲哚菁绿自组装纳米疫苗的制备方法，其包括以下步骤：(1)将抗原蛋白水溶液与吲哚菁绿琥珀酰亚胺酯二甲基亚砜溶液等体积混合，所述抗原蛋白与吲哚菁绿琥珀酰亚胺酯的摩尔比为1:1～50，在20～30℃下反应18～48小时，使吲哚菁绿通过酰胺键连接在所述抗原蛋白上；(2)将步骤(1)制备的产物加入到水中，制成质量百分比浓度为0.001％～1％的溶液，在20～30℃下孵育18～48小时；调节温度至4～10℃，以15000～30000rpm转速离心20～40min，收集纳米粒，冷冻干燥后得到吲哚菁绿自组装纳米疫苗。而CN105193831A公开了一种负载吲哚菁绿的自组装多功能纳米靶向系统的制备方法及其应用，其中阿霉素通过二硫键作为连接臂与羟基氯喹相连形成自组装纳米粒，然后将吲哚菁绿物理吸附到此纳米粒中，再用磷脂聚乙二醇叶酸包裹纳米粒形成负载吲哚菁绿的自组装多功能纳米靶向系统。此外，“基于吲哚菁绿近红外荧光特性手术影像导航系统的设计”，吕铁军等，中国组织工程研究，2012,16(52):9802-9806，基于吲哚氰绿因为其独特的物理性质和近红外光谱特性，研究用来进行医学成像，设计了基于吲哚氰绿近红外荧光特性的手术影像导航系统，依据原理设计光学系统和硬件系统，开发出相应的软件系统，并利用前期实验进行系统成像效果验证。

然而ICG本身代谢周期短、超声波照射下ROS产量有限的缺点也限制了其在SDT中的应用。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明人经过深入研究和大量实验，利用金属离子与ICG发生自组装成纳米材料的特性，提高ICG在1MHz 超声波照射下ROS的产量，从而增强声动力治疗效果。