[发明专利]注射用心肌肽的冻干工艺

说明书

本发明属于药品制造领域，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺，在心肌肽溶液配制过程中调整优化灌装量以及冻干工艺参数，通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。本发明法简单、工艺成熟可行、废品率低，制备得到的注射用心肌肽外观好、内部呈细粉状、含水量极低、质量稳定；在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。

技术领域

本发明属于药品制造领域，涉及药品的纯化干燥工艺，特别涉及一种注射用心肌肽的冻干工艺。

背景技术

注射用心肌肽(开地米丁)适应症可作为心脏外科手术围术期心肌保护的辅助药物。基于现有临床研究结果显示，在心脏外科手术围术期使用心肌肽可改善心肌超微结构，但是心肌肽对于手术病人的整体获益、心功能等情况的改善尚不明确。

由于心肌肽是一种多肽，容易在生产过程中受到温度、酸碱的影响，造成不同程度的变形，影响其纯度及活性。在传统的心肌肽的冻干工艺中，使用原配方配制的溶液进行冷冻干燥，该干燥工艺不仅干燥时间长达78小时，耗能，且批内质量偏差严重，部分冻干品外观差，废品率高。

所以，如何在保证心肌肽品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差成为目前心肌肽制品制药业亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明创新心肌肽溶液配制工艺，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺。本发明在心肌肽溶液配制过程中调整优化灌装量以及冻干工艺参数，包括以下因素：(1)心肌肽溶液配制部分：灌装量；(2)预冻部分：预冻温度、进料前搁板温度、预冻时间；(3)冻干时间部分：一次升华干燥最快温度点、一次升华高速段干燥时间、一次升华慢速段干燥时间、解吸干燥时间；(4)真空度部分：一次升华掺气量。使注射用心肌肽冷冻干燥时间大幅缩短，在冷冻干燥过程中大幅减小批内质量偏差。本发明提出的冻干工艺将冻干时间由78小时缩短至45小时，节能，冻干品外观较好，废品率低。

为了实现上述发明目的，本发明所公开的技术方案如下：

一种注射用心肌肽的冻干工艺，包括以下步骤：

(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上调整灌装量为3.4±0.2ml。将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。

(2)开启冷冻干燥机，设定进料前搁板温度为0.0±5.0℃。

(3)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-14.0℃，维持1-3小时。

(4)调节冷冻干燥室温度为-53.0±5.0℃，维持3-5小时，将心肌肽溶液快速冷冻。

(5)调节冷凝器温度为-53.0±5.0℃，设备抽真空。所述真空条件为由40±20Pa缓慢递减，设定掺气量为0.09±0.03mbar,每小时压力下降不超过1Pa。

(6)继续调节冷冻干燥室温度，4-6小时由-53.0±5.0℃缓慢升至-28.0±5.0℃。5-7小时由-28.0±5.0℃缓慢升至-8.0±5.0℃。维持冷冻干燥室温度在-8.0±5.0℃7-9小时。3-5小时由-8.0±5.0℃缓慢升温至0.0±5.0℃，真空条件下保持3-5小时。

(7)继续调节冷冻干燥室温度，2-4小时由0.0±5.0℃缓慢升温至45.0±5℃，真空条件下保持3-5小时。所述真空条件为在30±20Pa之间变压状态。最后冷冻干燥室在45.0±5℃恒温时抽极限真空。

(8)关闭冷冻干燥机，真空条件下压塞，调节冷冻干燥室内环境为常压后取出心肌肽冻干品。