[发明专利]一种吉非替尼的高效制备方法

说明书

本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明以2‑硝基‑4,5‑二甲氧基苯甲腈为起始原料，经过脱甲基、取代、硝基还原、成环反应以及氨基取代等反应获得成品吉非替尼。经过本发明制备方法可获得纯度高于99.9％的吉非替尼。本发明制备方法的总收率最低为61％，最高可达75％；且本发明所用原料价格低廉；工艺路线仅为五步，操作简单；易于控制，目标产物收率高且重复性好。

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种吉非替尼的高效制备方法。

背景技术

吉非替尼，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙基)喹唑啉，是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌。该药物于2002年7月首次在日本上市，2003年5月作为三线单一治疗药物在美国及澳大利亚获准用于晚期非小细胞肺癌。2005年进入中国，用于治疗接受过铂类抗肿瘤药、多西他赛化疗无效及不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

目前合成吉非替尼的工艺路线主要有以下种：1、以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先引入丙基吗啉侧链、经氰化、硝化、还原引入氨基、再经与DMF缩合、环合、再引入氟氯苯胺侧链制得吉非替尼，该方法路线较长、液体产物较多、毒性较大、不易纯化。2、以6,7-二甲基喹唑啉-4-酮为起始原料，经6-位甲基、乙酰基保护、卤代、引入氟氯苯胺、去乙酰保护基、再引入丙基吗啉侧链，最后得到吉非替尼；该方法有多步保护、去保护反应、路线较长、操作较多、产率较低、不利于放大生产。3、以3、4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱甲基、还原、环合、氯化、胺化、羟基化得到吉非替尼，该反应步骤长，反应过程中选择性脱5-位甲氧基副反应较多、中间体2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，与副产物2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸难分离，且活性不够，直接与甲酰胺环合收率极低，不适宜工业化生产。4、还有文献报道以N,N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应得到的亚胺盐与3-氯-4-氟苯胺反应生成N-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒化合物，再与2-氨基-4-甲氧基-5-氯丙甲氧基苯甲腈通过Dimroth重排，最后与吗啉缩合得到吉非替尼；该方法虽然路线比较短，但是通过“一锅法”反应同时进行取代、缩合及重排反应，在大生产中发现杂质较多，很难得到纯度较高的产品。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明工艺路线较短，操作简单，制备工程易于控制；且经济成本较低。本发明一种吉非替尼的高效制备方法，具体步骤如下：

(1)向质量分数为20％的氢氧化钾水溶液中加入2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲腈，搅拌溶解，缓慢升温至100-110℃，保温搅拌8-10h，反应完毕，将反应液冷却至20℃以下，缓慢滴加浓盐酸，析出黄色固体，继续搅拌析晶30min；抽滤，滤饼用水洗涤，于120℃干燥至恒重，得黄色粉末固体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈；化学反应式如式Ⅰ所示：

(2)向2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈中加入乙腈，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、碳酸钾，碘化钾，加完后升温至85℃，搅拌回流反应；反应完毕，冷却至室温过滤反应液，用乙腈洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收乙腈，蒸完后得黄色固体；加入无水乙醇，升温搅拌回流15min，冷却至10℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得类白色固体化合物A；化学反应式如式Ⅱ所示：

化合物A如下所示：

(3)在反应瓶中，依次加入化合物A、无水乙醇、还原铁粉和氯化铵，加完后升温至回流，反应2-3h，反应结束后抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收乙醇，冷却至20℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得棕黄色针状固体化合物B；化学反应式如式Ⅲ所示：