[发明专利]一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法

说明书

本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其是涉及一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法。所述制备方法，包括如下步骤：甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐，加入化合物I进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体。本发明采用甲酸与新戊酰氯制备混合酸酐，与新戊酰氯反应为均相反应，反应速度快，转化率高；并且，甲酸维持了体系相对酸性的环境，避免原料中的α‑氨基酮化合物在碱性条件下的自身缩合反应生成哌嗪类化合物的副反应，提高收率，减少杂质，提高纯度。工艺简单，条件温和，减少了工业化操作的难度及危险性，成本低，适于大规模生产。采用本发明的制备方法制备得到的艾拉莫德甲酰化中间体的纯度高，能够用于制备艾拉莫德。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其是涉及一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法。

背景技术

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，其化学名为3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎的缓解病情药。其特征与以往的缓解病情药相比显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。其作用机理与抑制花生四烯酸、缓激肽、IL-1及IL-6的释放相关。已有研究表明，在体外，T-614对滑膜细胞、成骨细胞、成纤维细胞、单核细胞(系)、B淋巴细胞等的前炎症反应因子(Preinf lammatoryResponse Cytokines，PIRC)的表达、抗体的产生均具抑制作用。它能抑制血沉、C-反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF等细胞因子、免疫球蛋白的产生，同时仅抑制环氧化酶COX-2，而不影响COX-1，其抑制COX-2的IC₅₀是吲哚美辛的60倍，从而发挥抗风湿病的疗效。与以往的治疗药物相比显效迅速，其疗效与高效的抗风湿药等同且毒性低，还可以口服给药，具有良好的发展前景。

现有技术中，通过甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮作为中间体反应制备艾拉莫德。而现有技术中，甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备过程中，反应速率慢、杂质多且收率偏低，产品外观发红甚至发黑。

有鉴于此，特提出一种新的制备艾拉莫德甲酰化中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，以解决现有技术中存在的反应速率慢、杂质多且收率偏低的技术问题。本发明所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，原料转化率高、反应时间短、易于工业化生产，且产物收率高。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法，包括如下步骤：

甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐，加入化合物I进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体；

其中，所述化合物I的结构式为所述艾拉莫德甲酰化中间体的结构式为

现有技术中采用甲酸钠与新戊酰氯反应制备混合酸酐，由于甲酸钠不溶于丙酮，导致甲酸钠与新戊酰氯的接触少，反应速率慢，并且随着反应规模的加大，甲酸钠容易沉积在反应釜底，并且反应过程中生成的氯化钠会覆盖在甲酸钠表面，进一步降低甲酸钠与新戊酰氯反应制备混合酸酐的速率。因而，现有技术中制备所述艾拉莫德甲酰化中间体的方法，收率低，原料剩余多，并且原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下容易自身缩合生成带颜色的哌嗪类化合物，进一步降低了收率，增加了杂质。

本发明采用甲酸与新戊酰氯制备混合酸酐，由于甲酸溶于丙酮，与新戊酰氯反应为均相反应，反应速度快，转化率高。并且，甲酸维持了体系相对酸性的环境，避免原料中的α-氨基酮化合物在碱性条件下的自身缩合反应生成哌嗪类化合物的副反应，提高收率，减少杂质，提高纯度。