[发明专利]一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法

说明书

本发明公开了一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法。本发明将异辛酸钠的溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中，滴毕，反应3‑4h，加入纯化水萃取；水相经过喷雾干燥后得到无定型阿维巴坦钠。本发明方法步骤简单，易于工业化生产，产品纯度≥98.0％，收率≥90.0％。

技术领域

本发明涉及一种无定型阿维巴坦钠的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

阿维巴坦钠，英文名为avibactam sodium，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式为

阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

阿维巴坦(avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为：β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。

目前阿维巴坦钠报道的晶型有晶型A、B、C、D、E以及无定型这6种。

在专利CN102834395A中报道了晶型A、B、D、E的制备方法，具体为：将异辛酸钠的乙醇、水混合溶液加入到阿维巴坦四丁基铵盐的乙醇溶液中，通过控制滴加速度以及析晶温度、析晶时间来得到不同晶型的阿维巴坦钠。

在专利WO0210172中报道了使用钠离子交换后，水溶液冻干制备无定型的阿维巴坦钠。

在专利CN107325096A中报道了阿维巴坦钠新晶型的制备方法：将阿维巴坦四丁基铵盐的乙醇溶液加入到异辛酸钠的乙醇、水混合溶液中，通过控制滴加速度以及析晶温度、析晶时间来得到阿维巴坦钠新晶型。

在上述专利文献中，无定型阿维巴坦钠的制备方法是：使用钠离子交换后，通过冻干制备，制备过程会产生大量的酸性废水以及碱性废水，对环境造成危害，且使用冻干机冻干，冻干周期较长约48h，能耗大。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法。申请人在使用溶媒结晶研究阿维巴坦钠晶型的过程中发现，通过普通的溶媒结晶方法，水萃取后将水溶液进行喷雾干燥就可以得到无定型阿维巴坦钠。上述方法步骤简单，使用的溶剂为常用的溶剂，喷雾干燥为常用的喷雾干燥设备，该方法大大减少了大量酸碱性废水的产生，且生产成本低，易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，

1)将异辛酸钠和阿维巴坦四丁基铵盐分别加入溶剂溶解，然后将异辛酸钠的溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中，控制滴加温度在0℃-30℃；

2)滴毕，反应3-4h，加入纯化水萃取；

3)水相经过喷雾干燥后得到无定型阿维巴坦钠。

合成路线如下所示：