[发明专利]一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一类新型三芳基吡唑啉衍生物制备方法及应用。本发明属于药物化学领域。本发明的化合物都显示了强效的BRAF^V600E抑制活性，在减弱BRAF^WT抑制效应方面有可喜的变化，因此本发明的一类新型三芳基吡唑啉衍生物可以应用于制备抗癌药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种选择性抑制BRAF^V600E突变的新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。

背景技术

经典的MAPK通路参与了重要的细胞过程，如增殖和存活，并被认为在30％的人类癌症中被过度激活。通过它的RAS-RAF-MEK-ERK级联，RAF参与激活突变的报道最多。尽管在甲状腺癌和卵巢癌中有这样的例子，但黑色素瘤因为其不容忽视的高相关性最令人关注。对于最常发生突变的同类型激酶BRAF，其在癌症中近90％的激活突变是因为GLU替代VAL(V600E，正式定义为V599E)，其次是V600K。随后的结果是，在野生型BRAF(BRAF^WT)上增加了500倍的MEK磷酸化基础率，从而刺激肿瘤生长和血管内皮生长因子的分泌。因此，在不干扰BRAF^WT的情况下抑制不良的BRAF突变已成为潜在的热点。

以前的报道鼓励我们从FDA批准的BRAF抑制剂Vemurafenib(维莫非尼)中寻找替代的骨架，以避免7-氮杂吲哚的可能的副作用。特别是对三芳基吡唑衍生物SB-590885的修饰说明了与PHE583(正式定义为PHE582)的相互作用的重要性。因此，我们构建并讨论了1、3、5-三芳基吡唑啉系列BRAF抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型三芳基吡唑啉衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。

技术方案：一类新型三芳基吡唑啉衍生物，其结构如式所示：

其中，R选自：

一类新型三芳基吡唑啉衍生物的合成过程，它有如下通式：

其中，R选自：

具体实施方式

本发明的一个详细实施方式如下：

步骤一：将多种取代的芳香酮(1mmol)和化合物A(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，溶解后加入0.5mL 50％NaOH，TLC跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，用乙醇洗涤，烘干后得到化合物B，

其中，R选自：

步骤二：将化合物B(1mmol)溶于5mL乙醇溶液中，逐滴加入水合肼(2mmol)，回流条件下搅拌4小时。将反应液真空旋干，残留物用甲醇重结晶得到化合物C1-C16，

其中，R选自：

步骤三：将化合物C(1mmol)和异硫氰酸苯酯(2mmol)加入无水乙醇中回流条件下搅拌4-6小时，过滤，用石油醚洗涤，用甲醇重结晶，得到化合物Y1-Y16，

其中，R选自：

实施例一：

5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)-N，3-二苯基-4，5-二氢-1氢-吡唑-1-硫代酰胺的制备：