[发明专利]喜树碱衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种式(I)所示的喜树碱衍生物：

式(I)中，R为4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙基苯基、3-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基。

2.如权利要求1所述的式(I)所示喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：

(a)在光照条件下，化合物(II)进行自由基取代反应生成化合物(III)；

(b)化合物(III)与硼酸衍生物R-B(OH)₂(IV)进行偶联反应生成化合物(V)；

(c)在催化剂钯碳作用下，化合物(V)进行还原反应生成化合物(VI)；

(d)化合物(VI)与三环酮内酯(VII)在碘催化下经Friedlander缩合反应制得喜树碱衍生物(I)；

式(IV)、(V)、(VI)中，R的定义与式(I)中相同。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)为：

(a)将化合物(II)、NBS溶于浓硫酸中，在光照条件下，于40～45℃搅拌反应，TLC监测，反应结束后，反应液经后处理，得到化合物(III)；

所述化合物(II)与NBS的物质的量之比为1：1～2；

所述浓硫酸的体积用量以化合物(II)的质量计为5～10mL/g。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)为：

(b)将步骤(a)所得化合物(III)和硼酸衍生物R-B(OH)₂(IV)溶于甲苯，加入无机碱性物质、催化剂Pd(dppf)Cl₂，回流搅拌反应，TLC监测，反应结束后，反应液经后处理，得到化合物(V)；

所述化合物(III)与硼酸衍生物R-B(OH)₂(IV)、催化剂Pd(dppf)Cl₂的物质的量之比为1：1.2～2：0.05～0.1；

所述化合物(III)与无机碱性物质的质量比为1：0.001～0.015；所述无机碱性物质为K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃或氨水；

所述甲苯的体积用量以化合物(III)的质量计为20～50mL/g。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)为：

(c)将步骤(b)所得化合物(V)溶于无水甲醇，加入催化剂钯/碳，在氢气气氛中于室温搅拌反应，TLC监测，反应结束后，反应液经后处理，得到化合物(VI)；

所述催化剂钯/碳中，钯负载量为5～10wt％；

所述化合物(V)与催化剂钯/碳的质量比为1：0.1～0.3；

所述无水甲醇的体积用量以化合物(V)的质量计为5～35mL/g。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(d)为：

(d)将步骤(c)所得化合物(VI)、化合物(VII)溶于反应溶剂中，加入催化剂碘，氮气保护下，于80～120℃搅拌反应，TLC监测，反应结束后，反应液经后处理，得到喜树碱衍生物(I)；

所述化合物(VII)与化合物(VI)、催化剂碘的物质的量之比为1：1～2：0.05～0.3；

所述反应溶剂的体积用量以化合物(VI)的质量计为2～5mL/g；所述反应溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或DMF。

7.如权利要求1所述的式(I)所示喜树碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为对人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2具有增殖抑制作用的药物。