[发明专利]一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，具体涉及药物中间体制备技术领域，S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温反应，加入甲基磺酸，反应液浓缩至干，加水打浆，滤干，石油醚打浆得白色固体；S2、将S1步骤得到的固体、3‑氰基‑4‑氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温，滴加三乙胺反应，反应液浓缩至干，加水打浆，滤干，甲基叔丁基醚打浆得白色固体；S3、将S2步骤得到的固体和水混合，降温，加入水合肼反应，然后加入丙酮，加NaOH水溶液反应，冷却至室温，萃取，调pH值，析出白色固体，过滤，冷水漂洗，重结晶，得白色固体。本发明具有提高收率，降低生产成本，操作简便的优点。

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)由阿斯利康公司生产，是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂，PRAP酶是健康细胞进行自我修复所需的关键酶类，然而，癌细胞也会利用PRAP来进行DNA的损伤修复，从而促进癌细胞生长并且增加患者的死亡率高。药物奥拉帕尼能够选择性地结合并且抑制PRAP的功能，从而就能够抑制癌细胞对DNA损伤进行修复，尤其是缺失BRCA1或BRCA2(肿瘤抑制因子编码基因)功能的癌细胞，而这就能够有效控制肿瘤进展并且促进其发生萎缩。奥拉帕尼主要研究和应用于治疗由BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。

关于奥拉帕尼的合成路线，文献报道的方法以2-氟-5-[(4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸为关键中间体，以邻羧基苯甲醛为初始原料，与亚磷酸二甲酯生成磷叶立德试剂，经witting反应，再与水合肼环合，水解，最后通过酸化得到该中间体，但现有的2-氟-5-[(4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的收率为77％，收率较低。

因此，急需一种提高收率，降低生产成本，操作简便的奥拉帕尼药物中间体的制备方法。

发明内容

为了解决现有2-氟-5-[(4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的收率和产率较低的问题，本发明的目的是提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，具有提高收率，降低生产成本，操作简便的优点。

本发明提供了如下的技术方案：

一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2，3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸，其制备方法包括如下步骤：

S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4h，薄层色谱监测反应完全后，再加入甲基磺酸，搅拌30min，薄层色谱监测反应完全结束，反应液浓缩至干，加水打浆一定时间，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；

S2、将S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温至一定温度，再滴加三乙胺，室温反应一定时间，薄层色谱监测反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈；

S3、将S2步骤得到的固体和水混合，降温至8℃，加入水合肼后再恢复到一定温度，继续搅拌，反应一定时间，然后加入丙酮搅拌，再加入NaOH水溶液加热至90℃反应一段时间，冷却至室温，水相用甲基叔丁基醚萃取，再用盐酸调pH值，析出白色固体，过滤，冷水漂洗，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。

优选的，所述S1步骤中邻羧基苯甲醛、亚磷酸二甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:1.3。

优选的，所述S2步骤中S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。

优选的，所述S2步骤中降温至6℃。