[发明专利]乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用

说明书

本发明公开了一种乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂的应用，所述的乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物结构新颖，作为脑神经保护剂使用取得了预料不到的技术效果。所述化合物及其药用制剂对于治疗脑卒中及相关疾病有很好的疗效，急性毒性低且不存在潜在心脏毒性风险，药代特征理想，与现有药物相比显示了突出的技术效果及实质的科学进步。所述乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

技术领域

本发明涉及一类乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物，以及该类化合物作为脑神经保护剂的用途。

背景技术

脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”或“脑血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括出血性和缺血性卒中。脑卒中具有发病率高、致残率高、复发率高、致死率高的特点，是世界性的健康难题。目前使用的抗脑卒中药物主要为溶栓和抗凝血剂、血管扩张剂、自由基清除剂、神经保护剂及一些活血化瘀中药组方等。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积,不引发出血,无溶栓、抗凝治疗出血的并发症,用前无需进行详细的病因鉴别诊断,其使脑卒中早期预防或治疗成为可能。

大量神经保护剂药物在临床前研究中具有很好的活性，但进入临床后却因疗效不确切或毒副作用太强而被终止临床(如：selfotel、aptiganel、eliprodil、licostinel、gavestinel、lanicemine、UK-240455、SM-31900等)。分析其可能的原因有以下几个方面:(1)进入脑内的药物浓度未达到治疗浓度；(2)治疗时间窗较窄；(3)临床实验方案不完善；(4)出现严重的毒副反应，如精神病样的副反应、运动障碍、认知障碍等；(5)在活性、毒性方面存在人和动物的种属差异。

因此，临床医生及患者仍迫切需要新作用机制、疗效确切、安全可靠的既有抗脑梗塞治疗作用、又能保护受损神经元，尤其是减少中风脑组织损伤，改善卒中后果的脑神经保护剂问世。

金刚烷胺是饱和三环癸烷的氨基衍生物，是一种非竞争性N-甲基-M-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂。1964年首先被发现其具有抗病毒作用，用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗。1966年在美国上市，是第一个获得FDA批准的抗流感病毒药物。1969年首次报道一位晚期帕金森病患者在预防流感过程中使用了6周的金刚烷胺，服药期间她的帕金森病症状震颤、强直和少动均得到缓解，提示其可能对脑损伤类疾病有潜在治疗作用。有研究(《华中科技大学学报(医学版)》，2016，45(3)：268-272)表明，金刚烷胺可减轻缺血缺氧后新生鼠的海马炎症反应,降低脑损伤,提供脑保护作用。同时，金刚烷胺能够促进神经营养因子(GDNF)的产生从而抑制小胶质细胞的活化和神经炎症反应，动物实验表明使用金刚烷胺可逆转麻醉手术刺激引起的神经炎症反应，在炎症指标下降的同时，动物术后认知功能障碍也得到了改善。目前虽有较多研究证实金刚烷可在脑外伤时提供脑神经保护作用，但其作用机制目前尚不清楚。金刚烷胺结构式如下：

发明人前期经调研发现，许多中药单体或有效成分具有神经保护作用，尤其苯丙烯(酸)类，例如：没食子酸乙酯可抑制血小板聚集，抑制OH-自由基破坏AT-Ⅲ；肉桂酸也是一种有效的神经保护剂，对抗谷氨酸对大鼠皮质细胞原代培养物的损伤；丹参素具有扩张冠状动脉的活性，还可增加缺氧耐受性，显著延长实验小鼠的生存时间，对抗心肌缺血和心肌梗死，还是抗氧化剂(强有力的O2-超氧化物阴离子清除剂)，并能保护大鼠缺血再灌注损伤的心肌线粒体膜，改善微循环障碍，抑制血小板聚集等；阿魏酸可抗氧化(超氧化物阴离子清除剂)，抑制血小板聚集，并可进行神经保护，对抗谷氨酸损伤。然而，大部分具有神经保护作用的天然产物存在神经保护活性弱、生物利用度低等缺点,难以作为临床治疗剂使用。具有神经保护作用的天然产物活性成分的结构式如下：