[发明专利]一种丙烯酸酯化合物及其用途

说明书

本发明涉及式I所示的丙烯酸酯化合物及其在制备用于预防或治疗与IL‑17F相关疾病或症状的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地涉及一种丙烯酸酯化合物及其用途。

背景技术

白细胞介素17(the interleukin 17，IL-17)家族包括6种白细胞介素(IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F)及其受体(IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD，IL-17RE和IL-17RF)(Gaffen，S.L.等，免疫学通讯(Nature reviews.Immunology)，2009，(9)：556-567)，其中IF-17F也称为IL-24或ML-1，是IL-17细胞因子家族的成员。IF-17F与IL-17A大约55％相同，并且被认为与IL-17A共享相同的受体(Kolls和Linden 2004,Immunity，21,467-476；Hymowitz等，EMBO J.，2001，20(19),5332-5341；Kuestner等，Journal of Immunology，2007，179,5462-5473)。二者都可以形成同型二聚体和杂二聚体蛋白，均由激活的人CD4+T细胞产生(Wright等，J Biol Chem.2007，282(18)，13447-13455)。

现有技术已表明：IL-17F可与多种疾病的发生相关，包括由异常免疫反应介导的疾病，如类风湿性关节炎和呼吸道炎症，以及器官移植排斥和肿瘤或癌症；相应地IL-17F抑制剂有可能成为这些疾病的有前景的治疗剂(Huichao Yan等，Immuno-Gastroenterology，2012，1:100-103；Yuting Ma等，Journal of Experimental Medicine，2011,208(3)：491-503)。现有技术已经表明，IL-17F与自身免疫疾病相关(Iwakura，Y.,H.Ishigame等，Immunity，2011，34(2)：149-162)。IL-17F拮抗作用与对抗哮喘的保护作用相关(Kawaguchi等，2006，J.Allergy Clin.Immunol.117(4)；795-801)，并且IL-17F在关节炎病理学中也起作用(Lubberts，Current Opinion in Investigational Drugs，2003，4(5)：572-577)。

现有技术已经报道了一些IL-17F抑制剂，例如，一些WO2014065413报道了三唑类衍生物和异噁唑类衍生物作为ROR_γ受体抑制剂，从而可以抑制Th17细胞的分化和活化，并且对IL-17产生抑制作用。WO201400944和WO2016014918报道了关于芳基磺内酰胺衍生物和苯并咪唑类衍生物作为RORc调节剂，此类化合物主要用于治疗自身免疫疾病。

WO2016213676报道了取代2,3-二氢-1H-茚-1-酮类结构作为ROR_γt/ROR_γ受体拮抗剂，此类化合物可用于调节ROR_γt/ROR_γ活性和用于治疗ROR_γt/ROR_γ介导的疾病和病症。WO2016072402报道了关于环状胺衍生物对TH17细胞受体ROR_γt有抑制作用，从而抑制TH17细胞分化，降低IL-17分泌。WO2016120849报道了甲氧基取代的吡咯并吡啶类化合物用于ROR_γ受体抑制剂，从而减少I L-17的量。然而，这些化合物的抑制作用仍不够令人满意，或者存在选择性问题，因此，现有技术中仍迫切需要开发新型的I L-17抑制剂特别是IL-17F抑制剂用于相关疾病的预防和/或治疗。

发明内容

本发明人通过研究出乎意料地发现，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐具有出乎意料的IL-17F抑制作用：