[发明专利]白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用，该白桦脂酸衍生物含有一个白桦脂酸部分，其与连接物（linker）1,2,3‑三氮唑在白桦脂酸部分的C‑2处共价结合，连接物又共价结合2’‑氟‑阿糖核苷部分。本发明提供的化合物是用化学方法设计来解决白桦脂酸的水溶性低的问题，通过稳定的1,2,3‑三氮唑连接物把白桦脂酸与核苷类化合物连接在一起。

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用技术领域，具体涉及一种白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

白桦脂酸(Betulinic acid,BA)是一种五环三萜类化合物，存在于白桦树、夏枯草、木瓜等多种植物中。研究发现，白桦脂酸具有广泛的生理活性，具有抗HIV、抗肿瘤、抗炎等效用。相较于白桦脂酸，其衍生物在抗HIV、抗肿瘤等方面具有更好的活性，如RPR103611和PA457(bevirimat)已经处于抗HIV的临床实验阶段，NVX-207在进行抗肿瘤的临床实验。但是由于其在水中的溶解性太差，导致生物利用度低及体内传输、代谢等方面的缺点。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种白桦脂酸衍生物，另一目的在于提供该类化合物的合成方法，又一目的在于提供该类化合物在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。

本发明的目的是以下述方式实现的：

一种白桦脂酸衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其结构式如式(Ⅰ)所示：

其中：X＝NH或O，Y＝OH或NH₂，R₁是C₁-C₂₀取代或者未取代的基团，R₃是H、C₁-C₂₀取代或者未取代的基团。

结构式如式(Ⅰ)所示的白桦脂酸衍生物具体为结构式如式i-xiv所示的化合物：

如上述的白桦脂酸衍生物的合成方法，合成路径如下：

其中：X＝NH或O，Y＝OH或NH₂，R1是C₁-C₂₀取代或者未取代的基团，R2是C₁-C₂₀取代或者未取代的基团；

具体合成步骤如下：

化合物2的合成：将化合物1溶于丙酮或者四氢呋喃中，0℃加入Jones试剂，反应完毕后加入甲醇和水淬灭反应，蒸干溶剂，萃取并用柱分离得到白色固体化合物2；

化合物3的合成：将化合物2溶于二氯甲烷，0℃加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌30min，再加入相应的胺，室温搅拌反应过夜，萃取蒸干柱层析分离得到化合物3；

化合物4的合成：化合物3溶于四氢呋喃中，加入KN(SiMe₃)₂的四氢呋喃溶液和Et₃B的四氢呋喃溶液；搅拌反应1h后加入溴丙炔，反应完毕后盐酸中和反应，有机相萃取蒸干后得到的化合物溶于甲醇，加入NaBH₄搅拌过夜，蒸干溶剂并用硅胶柱分离得到化合物4；

化合物5的合成：化合物4溶于吡啶中，加入对应的酸酐，回流过夜，蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂硅胶柱分离得到化合物5；

化合物6的合成：化合物5溶于叔丁醇和水的混合溶剂，加入N,N-二异丙基乙胺和相应核苷，搅拌30分钟后加入CuI的乙腈溶液继续反应过夜。反应完毕后蒸干溶剂，柱分离得到化合物6；