[发明专利]具有抗菌活性的酰胺类芳香酚抗菌肽模拟物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗耐药菌活性，无明显毒性的酰胺类芳香酚抗菌肽模拟物及其制备方法。本发明通过3‑4步反应，得到目标产物，主要结构如下所示。体外抗菌活性实验证明，该系列大部分化合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和粪肠球菌，革兰氏阴性菌大肠埃希菌和嗜麦芽寡养单胞菌均表现出很好的活性，显示这类化合物具有优异的广谱抗菌活性；同时，其体外红细胞溶血性数据显示，毒性较小，具有很好的选择性。部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、产NDM‑1和KPC‑2酶的临床株菌等“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。因此该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗耐药菌活性，无明显毒性的酰胺类芳香抗菌肽模拟物及其制备方法。

背景技术

抗生素的发现和广泛使用在人类文明的发展过程中有着不可磨灭的意义，根据不同机制分为影响细菌蛋白质合成的氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类；干扰细菌细胞壁合成的β-内酰胺类；损伤细菌细胞膜的多黏菌素类及干扰叶酸代谢的磺胺类和甲氧苄啶；影响核酸代谢的喹诺酮类等。但是由于抗生素的不规范使用，出现了严峻的细菌耐药性问题，甚至交叉耐药性和多重耐药性也普遍存在。在抗生素的选择性压力下细菌为了生存通过各种耐药机理与抗生素对抗，细菌对抗药物的耐药机理主要分为以下几类：影响细胞膜渗透作用进而阻碍抗菌药物的进入；产生灭活酶或钝化酶破坏抗生素的活性；加快细菌主动外排作用，排出菌体内的抗生素；改变抗生素作用靶位等(NatureReviews Microbiology,2015,13,42-51)。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)就是通过产生β-内酰胺酶水解青霉素结构中的β-内酰胺环，从而使其失去抗菌活性。而万古霉素作为对抗革兰阳性菌的“最后一道防线”，也出现了耐药倾向(Science,2008,321,356-361)。因此迫切需要开发新型对耐药菌有效的抗菌。

为了解决细菌耐药性问题，研究人员进行很多的尝试，1981年瑞典科学家Boman首次发现，通过用蜡状芽孢杆菌诱导惜古比天蚕后产生了一种具有抗菌活性的多肽类物质-天蚕素(Nature,198l,292,246-248)。随后又发展了多种天然抗菌肽。经研究发现抗菌肽不仅具有很好的抗菌活性，而且细菌对其几乎不具有耐药性。抗菌肽主要通过自身所带正电荷基团，通过静电作用和细菌膜表面的阴离子结合，而疏水基团深入细菌膜内部破坏膜完整性，从而达到杀死细菌的目的。然而由于天然抗菌肽生产成本高，不能够批量生产，体内易被降解，部分抗菌肽毒性大，选择性弱。有不少研究人员期望根据天然抗菌肽的两亲性结构特征，合成抗菌肽模拟物克服上述缺点。如JianfengCai课题组以呋喃妥因为母核，合成具有疏水性烷烃链和正电荷的一系列化合物，表现出很好的活性(Journal of medicinalchemistry,2017,60,8456-8465)；再如JayantaHaldar课题组设计合成一系列对称的季铵盐化合物，通过改变中间烷烃和侧链的长度来调节活性和毒性，得到活性好，毒性低的化合物(Journal of medicinal chemistry,2016,59,10750-10762)。

通过大量文献分析，我们希望利用抗菌肽结构特征：具有正电荷和疏水性烷烃链，设计合成一系列含酰胺键的芳香酚抗菌肽模拟物，并通过体外活性实验来验证其抗菌活性，期待能够得到活性好，毒性低，具有抗耐药性的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列具有广谱抗耐药菌活性，无明显毒性的芳香酰胺类抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发；另一目是提供其制备方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

该化合物具有如下结构通式I-Ⅲ：