[发明专利]无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法

说明书

本申请公开了一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法，其包括以下步骤：步骤a:将维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇投入反应器中；步骤b:再将酸性催化剂投入反应器中对维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇进行酯化反应，同时将干燥气体通入反应器中，以带除酯化反应过程中所生成的水份，得到无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。因此，缩短反应时间，减少了副反应的发生，提高纯度，更适合工业化生产。

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

背景技术

RRR-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(又称d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，TPGS)是一种水溶性的维生素E衍生物，同时是一种近年来受到广泛关注的、新型聚乙二醇(PEG)羧酸酯。它既含有亲脂性的维生素E结构，又含有亲水性的PEG结构，因此同时兼具了生育酚与PEG的性质与生理活性，是一种典型的非离子型表面活性剂。1960年，水溶性维生素E(TPGS)被发现可以作为增溶剂使用，随后关于其毒性、安全性的报道相继出现。二十世纪80年代开始使用TPGS来治疗维生素E缺乏症，之后越来越多的研究开始关注TPGS的自身特征和应用，特别是作为吸收促进剂、增溶剂、脂溶性药物的转运载体等应用于药物制剂中，可延长药物在体内的半衰期，改善药物在体内的分布并保护药物不受酶和抗体的攻击。TPGS已是食品药品监督管理局(FDA)批准的安全药用辅料，可作为增溶剂、乳化剂、吸收促进剂和渗透促进剂应用于药物传递体系。2005年FDA批准了一种治疗尿路上皮癌的紫杉醇(Tocosol)乳剂，其中TPGS用来提高纳米颗粒的载药量、缩短给药时间、降低毒副作用、提高抗癌效率。通常TPGS是由维生素E琥珀酸酯(VES)和PEG进行发生酯化反应得到的。

现有技术中将VES与PEG溶解在惰性有机溶剂如苯、甲苯、丙酮、二氯乙烷等中，在酸性条件下进行酯化反应，并采取共沸蒸馏的方式除去反应生成的水来促使酯化反应进行完全。

酯化反应是一个可逆反应，反应过程中生成的水滞留，因此，造成酯化反应产率不高，且产物的纯度也不理想，反应时间长，增加了副反应的发生，不适合工业化生产。

发明内容

1)要解决的技术问题：

本发明的目的是提出一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，解决反应过程中生成的水滞留的问题。

(2)技术方案：

为了解决上述技术问题，本申请提供了一种无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤a:将维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇投入反应器中；

步骤b:再将酸性催化剂投入所述反应器中对所述维生素E琥珀酸酯和所述聚乙二醇进行酯化反应，同时将干燥气体通入所述反应器中，以带除所述酯化反应过程中所生成的水份，得到无溶剂合成水溶性维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

优选地，在上述的方法中，所述聚乙二醇的分子量为400-1500。

优选地，在上述的方法中，所述聚乙二醇的分子量为750-1500。

优选地，在上述的方法中，所述维生素E琥珀酸酯和所述聚乙二醇的摩尔比范围为1:1-10。

优选地，在上述的方法中，所述维生素E琥珀酸酯和所述聚乙二醇的摩尔比范围为1:1-5。

优选地，在上述的方法中，所述干燥气体为空气和/或氮气。

优选地，在上述的方法中，所述酸性催化剂为无机酸性化合物和有机酸性化合物，所述无机酸性化合物包括硫酸、硫酸氢钾和硫酸氢钠，所述有机酸性化合物包括草酸、三氯乙酸和对甲苯磺酸。

优选地，在上述的方法中，所述酸性催化剂和所述维生素E琥珀酸的摩尔比范围为0.05-2.5:1。