[发明专利]一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法

说明书

本发明公开了一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗肿瘤类药物合成技术领域。该方法是将5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4‑(4‑甲基哌嗪基)‑1,2‑苯二胺。本发明的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成多韦替尼中间体的工艺。

技术领域

本发明涉及一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗肿瘤类药物合成技术领域。

背景技术

多韦替尼是由美国Chiron公司研发的一种新型抗肿瘤药物，主要针对TKI蛋白酪氨酸激酶的口服型小分子抑制剂。其结构是一种苯并咪唑喹啉酮的衍生物，化学式如下：

多韦替尼可直接用于肿瘤细胞以及为肿瘤提供营养支持的血管和基质，对于许多生长因子有抑制作用，能够治疗血癌和实体肿瘤。由于其在不同肿瘤模型中强烈的抗肿瘤和抗血管生成活性，从而在临床阶段被用于各种恶性肿瘤的治疗，市场前景被广泛看好。

4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺是合成多韦替尼的关键中间体，化学式如下：

武汉工程大学学报(2014.Vol 36.No5)和CN101168532A对该中间体的合成做了如下描述：

该方法以2-硝基-5-氯苯胺和4-甲基哌嗪为原料，在碱性调节下缩合得到硝基中间体，随后经过硝基还原得到4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺，其中关于硝基还原多数使用廉价易得的氢气为还原剂，Ni、Pd、Pt等重金属为催化剂，由于反应常常高压下进行，而氢气又有易燃易爆的属性，因此在生产放大过程中存在很大的安全隐患，操作风险巨大。

发明内容

为了解决传统的高压催化加氢反应釜在合成多韦替尼中间体过程中安全性差、能耗高、易氧化、收率低、成本高、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，化学反应式如下：

所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成中间体的方法包括以下步骤：

1)将5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.3mol/L；5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；

2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺；其中：物料I中的5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。

优选地，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的一种或两种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。

优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.8MPa。