[发明专利]一种用于预测冠心病预后的代谢标记物组合及其试剂盒

说明书

本发明公开了内源性代谢物在作为预测冠心病预后风险的标记物或制备预测冠心病预后风险试剂盒中的应用。本发明提供的代谢标记物可以有效预测冠心病患者的死亡和主要不良心血管事件(MACE)的发生风险以及心功能不全风险，具有特异性、敏感性、高效和无创的特点。本发明提供的代谢标记物单个用于预测冠心病患者的生存预后，AUC均在65%以上；多个联合应用时，AUC比单个更接近于100%，预测效果更好。本发明提供的标记物的检测方法灵敏度高，方便快捷，结果准确可靠。利用本发明提供的标记物构建的预测模型可以用于预测冠心病预后风险，预测效果好、灵敏度高、方便快捷、无创，有重要的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及冠心病检测技术领域，更具体地，涉及一种用于预测冠心病预后的代谢标记物组合及其试剂盒。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)，是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病(coronary heart disease，CHD)，也称缺血性心脏病(ischemic heartdisease)。随着我国经济社会发展，冠心病的年死亡率和发病率呈逐年上升的趋势，是威胁人类社会最主要的死亡危险因素之一。据《中国心血管病报告2016》称，心血管疾病死亡率占疾病总死亡率的42～45％，居死亡率之首，我国每年约110万人死于冠心病。预计在1990-2020年，发展中国家因冠心病死亡的男性增长率将达137％、女性将达120％。尽管针对冠心病的一级和二级预防措施正在不断加强，其预后仍然不佳，发病率和死亡率仍呈逐年增高的趋势，严重威胁着人类的健康。冠心病相关的心血管损害(如动脉粥样硬化、左室肥厚和左室功能紊乱等)和心血管事件(如再次心梗、心血管死亡、卒中、猝死等)不仅致残率、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。近年来，随着基因技术的发展，大规模的全基因组关联性研究(GWAS)已经发现46个危险基因，但仅仅占冠心病遗传因素的10.6％。而临床上传统的心肌损伤标记物如肌红蛋白(Myo)，肌酸激酶(CK)，心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)，肌钙蛋白I或T(cTnI或cTnT)，仅在斑块破裂和血管事件发生后出现异常，无法提前预知不良心血管事件的发生。因此，迫切需要寻找特异性和敏感性好的生物标记物，进行危险分层，从而指导早期预警与防治，改善冠心病患者的生存预后。

冠心病的发生和发展是多种遗传因素和环境因素相互作用的复杂过程，是一种复杂的代谢性疾病。研究证实，代谢紊乱与心血管疾病的发生和发展有关，是机体内源性物质随内在或外在干扰而随之产生适应性变化的结果。这些内源性代谢物在冠心病的发生和发展中扮演重要角色，包括糖类、氨基酸、有机酸、胆碱和磷脂等相关分子。基因或蛋白质等体内生物信息的生命效应最终响应为体内小分子代谢物的改变，而代谢物的改变亦可进一步直接反映机体最终的生理病理变化。在冠心病疾病状态下，基因-环境的相互作用可能导致各种代谢通路及代谢产物水平的改变，因此对机体内的代谢物进行检测和分析，可以发现与疾病发生发展相关的代谢标记物，由此为冠心病患者生存预后的早期预警开拓新方向。新兴的代谢组学研究利用高效、精准的现代分析技术，对生物样品(血液、尿液、组织液等)中所有相对分子质量低于1500U的小分子代谢物进行定性定量分析，从而监测机体生理病理状态下内源性代谢物的动态改变及其规律。目前常用的分析技术包括核磁共振(NMR)、液相色谱-质谱连用(LC-MS)和气相色谱-质谱连用(GC-MS)等。代谢组学具有动态性、损伤小、适用范围广和易于实时监测等特点，因而成为各个系统性疾病诸如代谢性疾病、心血管疾病和肿瘤等相关标记物发现的新工具，有利于冠心病的早期诊断、疾病进展监测、治疗效果评估和预后评价等。