[发明专利]化合物FG-4592在制备治疗甲状腺激素受体介导疾病的药物制剂中的应用

说明书

化合物FG‑4592在制备治疗甲状腺激素受体介导疾病的药物制剂中的应用，涉及使用FG‑4592作为甲状腺激素受体THR激动剂。所述化合物FG‑4592或其在药学上可接受的盐，可在制备一种甲状腺激素受体的激动剂中应用，所述THR包括THRα与THRβ，所述激动剂包括完全激动剂或部分激动剂。所述化合物FG‑4592或其在药学上可接受的盐，可在制备一种THRβ的选择性激动剂中应用。FG‑4592是核受体THRβ的激动剂，可以通过结合靶标THRβ调节THRβ在机体中参与的能量代谢、脂代谢、胆固醇‑胆酸代谢等代谢、炎症、肿瘤、肝硬化、血祖细胞分化等方面的功能。

技术领域

本发明涉及使用FG-4592作为甲状腺激素受体THR激动剂，尤其是涉及化合物FG-4592在制备治疗甲状腺激素受体介导疾病的药物制剂中的应用。

背景技术

化合物FG-4592，又称Roxadustat，CAS号为808118-40-3，结构式如下：

FG-4592是一种HIFα脯氨酰羟化酶抑制剂，同时诱导EPO产生，在临床上用于治疗与慢性肾病和终末期肾病相关的贫血。该口服小分子是通过抑制低氧诱导因子HIF1α羟化酶，稳固HIF1α与HIFβ异源二聚体，从而调控下游靶基因，促进促红细胞生成素(EPO)产生、抑制炎症、下调铁调素水平(游离铁封存的激素)和上调其他促进铁相关的基因,确保有效动员和利用人体自身的储存铁。恢复身体的自然平衡过程的红细胞生成(Beuck,S.,W.Schanzer,andM.Thevis,Drug TestAnal,2012.4(11):p.830-45)。

核受体是一种配体激活的转录因子。甲状腺激素受体(THRs)是人体48种核受体中非常重要的一员，有THRα和THRβ两种亚型。THRs在天然配体激动剂甲状腺激素T3、T4转录激活调控下促进人体的生长、分化与代谢等各种生理活动。THR的配体介导的药理作用原理是甲状腺激素配体通过与THR的配体结合域(LBD)结合，调控THR招募各类辅激活因子(或辅抑制因子)来调节下游靶基因的转录。

甲状腺生成的T4和T3处于多重负反馈调控之下。TSH(也称为促甲状腺激素)负责正常的甲状腺功能和甲状腺激素分泌调控，TSH在脑垂腺千叶合成，并且其分泌由下丘脑中合成的促甲状腺激素释放激素(TRH)控制。在通常水平，这种神经、激素类反馈调节保持人体的体重、新成代谢率、体温、心情和影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲状腺功能衰退时或甲状腺激素抵抗症下，有体重增加，糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖症、内分泌系统疾病。

甲状腺功能减退症或低下症(hypothyroidism)，简称甲减，是指由于不同原因引起甲状腺激素缺乏,使机体的代谢和全身各个系统功能减退,所引起的临床综合。临床表现包括记忆力减退、智力低下、共济失调；心动过缓，心输出量减少，可并发冠心病；厌食、腹胀、便秘、可导致恶性贫血与缺铁性贫血；肌肉软弱无力、疼痛、强直，可伴有关节病变如慢性关节炎；女性月经过多，久病闭经，不育症；男性阳痿，性欲减退；病情严重时，不当等应激可诱发昏迷，休克，心肾功能衰竭等。早期轻型病例以口服甲状腺片或左甲状腺素等甲状腺激素受体(THR)的激动剂为主(国家卫生计生委权威医学科普项目传播网络平台/百科名医网)。