[发明专利]2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法

说明书

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及巴瑞克替尼四元环中间体的制备方法；本发明还提供了一种在微通道反应器中进行的绿色的氧化反应；本发明提供的工艺路线中原料易得、经济绿色环保且适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，较具体而言，涉及一种改进的巴瑞克替尼四元环中间体的制备方法。本发明还提供了一种在微通道反应器中进行的绿色的氧化反应。

背景技术

巴瑞克替尼(Baricitinib)是由礼来公司和其合作伙伴Incyte公司联合开发的一种可选择性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子药物，能抑制IL-6he IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，但不抑制JAK3。本品已于2017年3月被欧盟批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎，2017年7月被日本批准用于对现在标准疗法响应不佳的类风湿性关节炎患者的治疗。其化学结构式如下：

现有技术中公开报道了巴瑞克替尼及其关键中间体的制备方法，IncyteCorporatioin在专利WO2009114512A1中报道了一条巴瑞克替尼关键中间体(四元杂环中间体)的制备方法，如下所示：

在现有工艺技术中，化合物4的制备收率比较低、仅为43.4％，并且在下一步催化加氢脱二苯甲基保护基后，得到的副产物二苯甲烷不容易去除、影响产品质量。

另外，在用TEMPO氧化化合物5制备化合物6的时候，产生大量的混盐废水，给环保带来巨大压力、不适合工业化生产。

定义

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利 要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相通。其中部分定义如下：

“(Boc)₂O”为Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；

“Boc”为叔丁氧羰基；

“TEMPO”为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；

“t-BuOK”为叔丁醇钾；

“DIPEA”为N,N-二异丙基乙胺；

“NHPI”为N-羟基邻苯二甲酰亚胺；

“MCBA”为3-氯苯甲酸；

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明提供了克服相关技术的不足和缺陷的一种或多种的巴瑞克替尼关键四元杂环中间体(化学结构式如式9) 的制备方法。本发明提供的工艺路线中原料易得、经济绿色环保且适合工业化生产。

本发明公开的巴瑞克替尼四元环中间体的制备方法，具体反应方程式如下：

本发明路线包括如下步骤：

(a)用苄胺代替二苯甲胺构建环丁胺化合物11：

首先苄胺的原料成本要比二苯甲胺的成本低很多，其次从稳定性上考虑二苯甲胺长时间存放会变质，部分转化成二苯甲酮；

在本步骤中，按原料10与原料2的摩尔比为1：(1.0～1.5)取各组分原料，此处所用的碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、N， N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基吗啉和三乙胺等，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈中任一种。

本发明中反应结束后，用成盐的方式对其进行纯化，这里所用的酸包括盐酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸等；

(b)中间体11在湿钯碳催化剂催化氢化脱保护基，同时上Boc，得到中间体5：