[发明专利]一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法

权利要求书

1.一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)首先利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应，用硼氢化钠还原酮成醇后，再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物；

2)肉桂醛和埃文斯手性助剂进行埃文斯羟醛反应后，用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原，再与金属铟活化的3-丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化；式9化合物与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下制备片段式10化合物；

3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应和在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione，反应式如下图所示：

步骤2)中，式8化合物溶于干燥的四氢呋喃中，降温至-78℃后缓慢加入二异丁丙基氢化铝，反应30分钟，向反应混合物中加入用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并后，经无水硫酸钠干燥，并在低温条件下真空浓缩得到还原产物粗产品，向粗产品中加入四氢呋喃：纯水＝1:1的混合溶液，搅拌下加入铟粉末和3-溴丙烯，室温下反应即可得到式9化合物及其1,3-顺式二醇产物的混合物9a，式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a由于无法分离，因此采取下列操作进行拆分：式9和9a化合物的混合物溶解在无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离未反应的顺式二醇化合物得到部分未被丙酮保护的式9化合物，而被丙酮保护的顺、反式混合产物式10和10a再溶解在乙睛溶液中，在0℃条件下加入4N盐酸水溶液，反应0.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离得到式9化合物和式9a化合物，将这二者再投入到上述过程，如此重复上述步骤三次则可得式9化合物48％。

2.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式2烯醇硅醚与式1丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应的条件为：将四异丙醇钛、(R)-1,1-联二萘酚和干燥的分子筛溶于四氢呋喃中，室温搅拌1小时，再将反应液冷却至-78℃，并缓慢滴加式1丙烯醛，30分钟后再将式2烯醇硅醚溶于四氢呋喃中滴加到反应液中，-78℃条件下反应2小时，然后升温到室温，搅拌过夜，检测到式1丙烯醛反应完后，重新冷却至-78℃，加入三氟乙酸，升温至室温搅拌1小时，即可得到式3化合物。

3.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式3化合物溶于无水甲醇中，于0℃下缓慢加入硼氢化钠固体，搅拌反应0.5小时，即可得到式4化合物。

4.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，对甲苯磺酸吡啶盐加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中，加热至回流反应5h即可得式5化合物。

5.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤2)中，在0℃氮气保护下，将四氯化钛滴加到溶有式7化合物的无水二氯甲烷溶液中，搅拌5分钟后慢慢N，N-二异丙基乙胺，反应30分钟，然后在-78℃下将肉桂醛溶于二氯甲烷中滴加进去，30分钟后升温至0℃再反应30分钟，然后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式8化合物。

6.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤2)中，将式9化合物溶解在干燥的二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h即可得式10化合物。

7.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤3)中，利用Grubbs二代催化剂，式10化合物和式5化合物作烯烃复分解反应后，在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione。