[发明专利]氯硝柳胺及其结构修饰物在心脏保护、抗肺动脉高压及抗肿瘤中的应用

权利要求书

1.以氯硝柳胺为基础的结构修饰药物，其特征在于，所述的以氯硝柳胺为基础的结构修饰药物为N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺修饰氯硝柳胺获得的氯硝柳胺接枝2-羟丙基甲基丙烯酰胺共聚物(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer-Niclosamideconjugates, HPMA-Nic)，其结构式如式II或式III所示：

式II

式III

其中，m为30-2000，n为1-200。

2.一种制备权利要求1所述的以氯硝柳胺为基础的结构修饰药物的方法，包括以下步骤：

（1）HPMA（N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）的制备：向含有异丙醇胺的有机溶剂中加入甲基丙烯酰氯，-20℃-40℃条件下搅拌1-4h，静置10h-24h，待结晶完全析出，过滤，洗涤，即得HPMA单体；

（2）带有碳碳双键的氯硝柳胺单体的制备：将甲基丙烯酰氯或者丙烯酰氯加入氯硝柳胺的有机溶液，在碱性催化剂存在的条件下，室温搅拌1-24h，过滤，加压蒸馏，去离子水洗涤粗产物，重结晶得到含双键的氯硝柳胺单体；

（3）氯硝柳胺接枝2-羟丙基甲基丙烯酰胺共聚物（HPMA-Nic）的制备：将步骤（1）和（2）中的单体溶于有机溶剂中，加入0.1w/w%-5w/w %的催化剂，脱气，40℃-80℃，恒温反应6-48h，在有机溶剂中沉淀，并反复洗涤2-5次。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈或DMF (N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或一种以上的有机溶剂按一定比例的混合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中的结晶温度为0℃以下。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中有机溶液为四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、二氯甲烷、环己烷或环己酮中的一种或一种以上的有机溶剂按一定比例的混合物；所述步骤（2）中所述的碱性催化剂包括无水碳酸钠或无水碳酸钾。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中重结晶的温度为0℃以下。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（3）中有机溶剂为石油醚、正己烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、叔丁基醚或乙醚中的一种或一种以上的有机溶剂按一定比例的混合物；步骤（3）中所加入的步骤（1）和（2）的单体的质量比为0.5-3:7-10。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤（3）中所述的催化剂为自由基聚合引发剂，包括偶氮类引发剂以及过氧化物引发剂，所述的偶氮类引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异丁酸二甲酯引发剂；所述的过氧化物引发剂选自过氧化氢、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮。

9.权利要求1所述的以氯硝柳胺为基础的结构修饰药物在制备具有心肌保护、抗心脏纤维化、抗心肌肥厚、抗心衰、抗肺动脉高压或抗肿瘤药物中的应用。