[发明专利]酪丝亮肽-二氢卟吩e6金属络合物酯及其制备方法

说明书

本发明的酪丝亮肽‑二氢卟吩e6金属络合物酯由酪丝亮肽与二氢卟吩e6金属络合物发生酯化反应制备得到。酪丝亮肽作为溶于水的极性端，使得酪丝亮肽‑二氢卟吩e6金属络合物酯溶于水，解决了Ce6水溶性差的问题，具有二氢卟吩e6和酪丝亮肽双重抗肿瘤作用，属于光、声动力治疗药物，可用于制备治疗皮肤病、恶性肿瘤或胃溃疡、缺铁性贫血的药物，以及制备护肝药物。

技术领域

本发明涉及光、声动力治疗药物，具体是酪丝亮肽-二氢卟吩e6金属络合物酯。

背景技术

二氢卟吩e6(Chlorin e6, Ce6)，墨绿色粉末，极具吸湿性和易氧化性。不溶于水，溶于丙酮、四氢呋喃、乙醇。

二氢卟吩e6具有一定的光敏性和热敏性，因而二氢卟吩e6既是一种光敏剂，也是一种很有潜力的声敏剂。它具备663nm的吸收波长，能够产生更多的ROS（活性氧簇），而且无毒、肿瘤组织高选择性及非肿瘤组织清除率高，对皮肤的副反应也较小，因此适合用于肿瘤光、声动力治疗。但是Ce6水溶性差，因此限制了其在临床的开发应用。

二氢卟吩e6的金属络合物，是二氢卟吩e6衍生物，具有二氢卟吩e6同样的特性，但其生理活性更加稳定。

酪丝亮肽(Tyrosyl-seryl-leucine，YSL)，是一种三肽化合物，其化学结构组成为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，分子式为C18H27N306，分子量为381.42，易溶于冰醋酸，溶解于水。

动物实验结果显示，酪丝亮肽显示出一定的抑制肿瘤细胞生长的作用。该药在剂量为40～80μg/kg时，可使腹水型肝癌H22小鼠生命延长率达60％～90％。经四次重复实验结果稳定。在体外实验中酪丝亮肽显示出对人肝癌BEL-7402细胞增殖的抑制作用，最佳抑瘤率可达36.29％。在裸鼠移植瘤实验中，给药剂量为160～320μg/kg时，酪丝亮肽可以显著抑制人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤的生长，经五次重复实验，抑瘤率达40～50％。酪丝亮肽在临床实验中也显示出良好的药效，能够明显延长肝癌病人的生存时间。但在临床研究中也发现，酪丝亮肽的抗肝癌作用在不同病人的个体之间存在差异，即不同的个体对酪丝亮肽的敏感度存在差异。有些病人在给予酪丝亮肽治疗后，肿瘤生长发生了明显抑制；而有些病人在注射酪丝亮肽后肿瘤生长未受到明显影响。

未见酪丝亮肽与二氢卟吩e6金属络合物结合的报道。

发明内容

为了综合酪丝亮肽与二氢卟吩e6金属络合物的优点，克服各自的缺点，开发更好的用于光、声动力治疗的药物，本发明提供酪丝亮肽-二氢卟吩e6金属络合物酯。

酪丝亮肽-二氢卟吩e6金属络合物酯的结构如下式：

由酪丝亮肽与二氢卟吩e6金属络合物发生酯化反应制备得到；

其中M 选自 Cu²⁺、 Fe²⁺、 Zn²⁺、 Mg²⁺、 Ni²⁺、 Co²⁺、Pd²⁺、Mn²⁺、 Sn⁴⁺、 Pt²⁺、 Ti⁴⁺、 Rh²⁺、Ru⁴⁺、 Ir³⁺。

酪丝亮肽-二氢卟吩e6金属络合物酯的制备方法，包括下述步骤：

1）、在保护气体和避光条件下，酪丝亮肽与二氢卟吩e6金属络合物发生酯化；

2）、离心，上清液以去离子水透析，冷冻干燥。

3）、干燥物用硅胶柱层析分离，洗脱剂是体积比为3/7~7/3的二氯甲烷/甲醇的混合溶液；