[发明专利]一种化合物、合成路线及其在制备预防/治疗贫血药物中的应用

说明书

本发明公开了一种磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其在防治贫血药物中的用途，，其中：R₁、R₂、R₃各自独立的选自H、F或者CH₃。本发明还公开了磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的合成方法。通过体外促红细胞生成素诱导活性实验和正常雄性Balb/c小鼠升高网织红细胞实验证实本发明化合物具有较好的体外促红细胞生成素诱导活性，对于贫血或者能够导致贫血的疾病具有积极地防治意义。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种化合物、合成路线及其在制备预防/治疗贫血药物中的应用。

背景技术

缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是体细胞在氧减少的情况下启动的一种转录因子，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。HIF是含有氧调控的α-亚单位（HIFα）和组成型表达的β-亚单位（HIFβ/ARNT）的杂二聚体。在含氧（含氧量正常的）细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯-林道肿瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，pVHL）E3连接酶复合物泛素化（ubiquitination）的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）。

促红细胞生成素（EPO）是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，其剌激运载氧气贯穿全身的红细胞（红血球）的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少（缺氧）的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。贫血通常与血液中缺乏红细胞或血红蛋白的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B₁₂和叶酸缺乏，也会与慢性疾病并发，例如炎性疾病，包括具有继发骨髓炎性抑制的疾病等。贫血也与肾功能障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。

发明内容

本发明公开了一种磺酰胺类衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：

，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、OH或者CH₃。本发明还涉及所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）为：

本发明的另一目的公开了所述的磺酰胺类衍生物式（Ⅰ）的合成路线为：

。

具体合成方法为：

1)在合适的温度下，2-羟基吡啶(化合物1)与3-氯呋喃(化合物2)发生醚化反应，生成2-(呋喃-2-基氧基)吡啶(化合物3)；2)利用合适的磺酰化试剂将上一步得到的化合物3进行磺酰化反应，生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酸(化合物4)；3)上一步得到的化合物4与合适的氯化试剂发生氯化反应生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰氯(化合物5)；4)在合适的溶剂中，上一步得到的化合物5与5-溴-2-氟苯胺和4-甲基吗啉反应生成N-(5-溴-2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺(化合物6)；5)以PdNPs (0.4mmol%Pd)为催化剂，上一步得到的化合物6与取代的硼酸发生烷基化反应，生成相应的磺酰胺。

进一步地，所述步骤1)中反应温度范围要求在100-180℃以上，优选150℃。

进一步地，所述步骤2)中磺酰化的试剂可以是氯磺酸，硫酸，三氧化硫或者其他合适的磺化试剂，优选氯磺酸。