[发明专利]取代苯乙腈的制备方法

说明书

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一类取代苯乙腈化合物(IV)的制备方法。该制备方法反应条件温和、后处理简单、环保、生产成本低、产品纯度高、收率高，适于工业化制备取代苯乙腈化合物(IV)。

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及取代苯乙腈的制备方法。

背景技术

取代苯乙腈及其衍生物是多种药物活性成分如Tezacaftor和Lumacaftor的重要中间体。Tezacaftor(VX-661),是一种囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)调节剂。Lumacaftor(VX-809)是一种蛋白折叠时的伴侣蛋白，可以增加细胞表面的CFTR(Ther AdvRespir Dis.2015,9,313-26)。在众多的取代苯乙腈及其衍生物中，结构式为IV-1的化合物，化学名为2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙腈，由于其在制备Tezacaftor和Lumacaftor中的重要地位，已经获得了广泛的研究兴趣。

已报道了制备2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙腈的路线。例如，专利WO2009076142，WO2011050325和WO2011119984中报道了如路线1所示的制备方法，从苯甲酸衍生物出发，经过还原成苄醇，然后使用二氯亚砜将其转化为苄氯，再与氰化钠发生取代反应，得到相应的芳基乙腈。该芳基乙腈经过后续的苄位环丙基化，氰基水解成酸，酸再转化为酰氯中间体的路线，用于相应药物活性成分的合成。

路线1：

专利US201198311报道了路线1的改进方法，从苯甲酸甲酯衍生物出发的相似的合成路线。该芳基乙腈衍生物的合成路线较长，操作较繁琐，多步累计收率偏低，起始原料也并不廉价易得，而且整条工艺路线中使用到环境和安全不友好的二氯亚砜和氰化钠。另外，在路线1所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。

专利WO2011119984和其后续相关专利中报道了如路线2所示的制备方法：

路线2：

在路线2中，从芳基溴衍生物出发，通过钯催化和氰基乙酸乙酯的偶联反应得到氰基乙酸乙酯芳基化的产物，再通过酯的酸性水解脱酸反应，得到芳基乙腈衍生物。但该方法两步累计收率也只有60％左右，而且需用到价格昂贵的钯催化剂和三叔丁基膦配体，大量级的生产需考虑成本和回收再利用的问题，另外，有机溶剂DMSO的使用也在大量级生产应用时产生回收成本的问题。因此该路线并不适于应用在大规模生产中。

因此，寻找一条合成路线简洁高效、累计收率高、成本低、避免产生环保和安全问题、适于工业化生产的制备取代苯乙腈的方法就显得十分迫切。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供一种取代苯乙腈的制备方法，所述的取代苯乙腈为多种囊性纤维化跨膜电导调节因子相关药物活性成分的重要中间体。

为了实现上述目的，本发明提供了通式IV所述的取代苯乙腈的制备方法，所述方法为以下方法之一：

方法一：

其中，