[发明专利]多肽及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供多肽及其药物组合物和用途，具体地，本发明提供式(I)所示化合物或与其具有至少80％同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其药物组合物及其在制备抗流感病毒感染或预防或治疗与流感病毒感染相关的疾病的药物中的用途，Ac‑[X_aEEX_dX_eKK]_m‑L₁‑K(R₁)‑NH₂(I)。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及多肽及其药物组合物和用途。

背景技术

流行性感冒病毒(Influenza Virus)属正粘病毒科(Orthomyxoviridae)流感病毒属(Influenza Virus)，是单股负链RNA病毒。根据核蛋白(Nucleoprotein，NP)和膜蛋白(Membrane protei，MP)的不同，流感病毒可分为A、B、C(即甲、乙、丙)三种亚型。A型流感病毒(Influenza A Virus，IAVs)可感染人类、各种禽类和其他多种哺乳动物，由于其抗原性易发生变异，会引起季节性流感，并多次引起世界性大流行，对人类健康危害极大。根据美国疾病控制和预防中心、世界卫生组织和全球卫生合作伙伴的最新估计，截止2017年12月，每年季节性流感患者高达6-12亿，造成约300万至500万例严重疾病，其中多达65万人死于由季节性流感引起的呼吸道疾病。目前临床用于治疗流感病毒感染的药物主要有两类-神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦、扎那米韦)和M2离子通道阻滞剂(如金刚烷胺)。神经氨酸酶抑制剂选择性抑制神经氨酸酶的活性，阻止病毒由感染细胞释放至临近未感染细胞，对A、B型流感病毒均有抑制作用；M2离子通道阻滞剂阻止病毒脱壳释放遗传物质RNA到宿主细胞质中，使病毒无法进行复制，只对A型流感病毒有效。由于当前的H1N1和H3N2型流感病毒株对金刚烷胺类药物耐药，奥司他韦也诱导了H1N1病毒耐药毒株的产生，针对新靶点的新型抗流感病毒药物的研发以克服病毒的耐药性，具有重大的现实意义。

流感病毒表面棘突由血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)组成。血凝素HA在流感病毒生命周期中介导了病毒吸附和进入宿主细胞的过程。目前研究认为，病毒靠近宿主细胞后，HA的HA1亚基会首先与宿主细胞膜糖蛋白/糖脂末端的α-2,3或α-2,6唾液酸受体结合，病毒通过内吞作用进入宿主细胞并被包裹在内涵体中。在内涵体的酸性条件下(pH～5.5)，原本在中性pH条件下为紧闭“夹子”状结构的HA1区域构象发生重排，并逐步与HA2区域解离。HA2随即发生构象重排，隐藏在蛋白中的融合肽暴露出来并插到内涵体膜上，随后HA2的环形域发生“loop-to-helix transition”构象转变，使其上NHR(N-terminal Heptads Repeat)区域形成较长的卷曲三螺旋内核，最后包含一个短α螺旋和一个长α螺旋的CHR(C-terminal Heptads Repeat)区域通过“V”字形折回并作用于NHR构成的三聚体疏水槽形成“发卡”样稳定的六股螺旋(Six helix bundle,6HB)，完成膜融合过程。

虽然基于6HB形成机制而设计的融合抑制剂在多种I型包膜病毒中均有报道，其中，T20多肽还作为第一种临床上市的融合抑制剂在治疗AIDS中发挥作用。但针对流感病毒的融合抑制剂，尚无来源于HA2CHR区域的多肽能够直接抑制HA介导的膜融合过程的报道，这可能与流感病毒自身具有复杂的融合机制有关。不同于HIV-1病毒直接在宿主细胞膜表面进行融合，流感病毒融合需要首先经历内吞，在细胞内含体中的低pH条件下触发融合过程。

发明内容

基于IAVs的病毒–宿主细胞膜融合机制和六股α螺旋束(6HB)的本质特征，将可以靶向IAVs NHR区域的人工设计α螺旋肽与具有膜锚定功能的脂质分子共缀，所设计的脂肽可以有效抑制甲型H1N1和H3N2流感病毒。

因此，在一个方面本发明提供式(I)所示化合物或与其具有至少80％同一性的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，