[发明专利]硝基呋喃类抗结核化合物

说明书

本发明公开了一种硝基呋喃类抗结核化合物，该化合物结构为或或。该化合物具有很高的抗结核活性，可作为抗结核候选药物。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种硝基呋喃类抗结核化合物。

背景技术

结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染性疾病，也是全世界十大疾病死因之一。据世界卫生组织（WHO）2015年统计，全球有1040万人患有结核病，180万人因此病而死亡。全球每年都有结核病新增病例，其中亚洲发生的新发结核病病例最多，占全球新发病例的61%。

结核分枝杆菌的致病机制是通过寄宿宿主细胞，引发一系列炎症、产生毒性的菌体成分及代谢物、造成免疫损伤而致病，严重威胁着人们的健康。

结核病与其它一些细菌感染疾病相比较难治，其原因是多方面的。一是繁殖懒惰性。结核分枝杆菌生长较为缓慢，18个小时才分裂一次，这种惰性繁殖常给临床治疗带来困难。二是顽固性，其细胞壁上的多糖荚膜组织能保护细菌，防止有害物质入侵，与一般细菌相比较难杀死；三是潜伏性，结核分枝杆菌产生硫酸脑苷脂的脂质，在吞噬细胞中潜伏；四是耐药性，由于目前药物种类缺乏、传统耐药性药物长期使用，使得现有疗效降低。五是TB/HIV双重感染。结核病患者或者携带者同时感染艾滋病（HIV），致使潜在性结核转变为活性结核，为结核病的治疗带来意想不到的困难。

迄今为止，抗结核的主要药物仍然是使用上个世纪50年代至60年代开发的异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、卷曲霉素、链霉素等化疗药物。多数情况下，采用多药联合的方法对抗大部分结核分枝杆菌。由于耐药的迅速产生和新药的缺乏，使得开发新的抗结核药物显得迫切需要。

硝基芳香环类化合物在治疗肿瘤、神经性疾病和广谱抗菌领域均有广泛应用。随着结核病占全球的病例高，逐渐被开发应用于抗结核分枝杆菌。硝基芳香环类化合物作为抗结核药物在其结构上具有特有的特点及优势：如强吸电性，极性大，基团小，有H键作用；硝基在生物体内能被各种还原酶（I、Ⅱ型硝基还原酶，NTR）还原，生成N-烃基取代羟胺、亚硝基化合物和胺的活性物质；硝基在生物体内可以发生脱硝基化反应，成为NO供体。正是如此，在很多情况下，通常硝基类的化合物是某些药物的前药。

对于硝基类化合物在抗结核领域的应用，主要分为硝基咪唑、硝基苯环和硝基呋喃三大类。

最早的硝基咪唑类抗结核化合物是甲硝哒唑（Metronidazole），因在厌氧条件下有抗菌作用，而被用于治疗潜伏性的结核感染，但在体内的不稳定性导致其没被开发成抗结核药。随后，研究发现肿瘤化疗药物中，并环的硝基咪唑系列化合物具有抗结核活性，活性最好的化合物是CGI-17341，但由于其致突变性也没被继续研究。令人惊喜地是，CGI-17341的构效关系分析发现，在并环的2位引入支链可以克服致突变的副作用，据此开发了两个系列化合物——硝基咪唑[2,1-b]并嗪类和硝基咪唑[2,1-b]并恶唑类，代表性化合物分别是PA-824和OPC67683。

OPC67683是PA-824的同系物，它们对多重耐药菌和潜伏菌均有效，与当前抗结核药物相比没有交叉耐药现象，但OPC67683活性更高，是PA-824的16倍。而且在免疫缺陷的小鼠模型中保持抗结核活性，这表明OPC67683可被用于共感TB/HIV的病人。OPC67683在2014年4月被欧洲食品药品监督管理局（EMA）批准上市，治疗MDR-TB。

TBA-354是该系列中最新的化合物，结构与PA-824非常相似，在急性感染模型中的活性、代谢稳定性和ADME（吸收、分布、代谢和排泄）都明显优于PA-824，最新报道已进入临床Ⅰ期。