[发明专利]阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测方法

说明书

本发明公开了一种阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测方法，其特征包括如下操作步骤：供试品溶液的配制、混合对照溶液的配制和DMF对照溶液的配制，采用聚乙二醇毛细管柱气相色谱法分别检测混合对照溶液、供试品溶液和DMF对照溶液中残留溶剂的含量。本发明建立了测定阿哌沙班原料药中可能残留的8种有机溶剂的毛细管柱气相色谱检测方法，结果表明，该方法专属性强，分离度良好，方法稳定，灵敏度高，操作简便，精确度高。在考察的浓度范围内线性关系良好，回收率符合规定，可准确有效的对残留溶剂进行定量，耐用性良好，成本低廉，可作为阿哌沙班原料药中残留溶剂的检测方法，检测结果能满足结果质量判定，适用于实验室研发，同时适用于大规模生产的质量控制。

技术领域

本发明属于残留溶剂检测分析方法，具体涉及阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban）是一种新型口服直接Xa因子抑制剂，由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制。目前，阿哌沙班已获欧盟及美国在内的多个国家批准，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。此外，还可用于降低已接受择期髋关节或膝关节置换手术成人患者的静脉血栓栓塞、深静脉血栓或肺血栓、癌症患者静脉血栓形成的风险，并对血栓栓塞具有较好的治疗效果。

在该原料药的合成和精制过程中，需要用到甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、甲酰胺等8种有机溶剂。这些残留溶剂对人体健康有一定的不利影响，需要除去或使其残留量不超过2015年版《中国药典》和 ICH的规定限度。

发明内容

本发明提供一种仅通过普通的毛细管柱气相色谱仪便可实现阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测。

为实现本发明目的，这种阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测方法其特征在于包括如下操作步骤：

a. 供试品的DMF溶液：将阿哌沙班原料药分别溶于N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中，得到阿哌沙班质量浓度为23～27mg/mL的供试品的DMF溶液和供试品的DMSO溶液；

b. 混合对照溶液的配制：将丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醇、二甲基亚砜和甲酰胺中分别加入N,N-二甲基甲酰胺，配制成质量浓度分别为23～27mg/mL、23～27mg/mL、13～17mg/mL、2.8～3.9mg/mL、23～27mg/mL、23～27mg/mL和1.1～1.8mg/mL的单一对照品储备液；再分别将0.5～0.6mL各单一对照储备液混合后，用N,N-二甲基甲酰胺稀释190～210倍得到混合对照溶液；

c. DMF对照溶液的配制：将DMF与DMSO混合后，配制成DMF质量浓度为0.020～0.028 mg/mL的DMSO溶液即DMF对照溶液；

d. 采用聚乙二醇毛细管柱气相色谱法分别检测上述混合对照溶液、供试品的DMF溶液、供试品的DMSO溶液和DMF对照溶液，检测条件为：

色谱柱：DB-WAX，30m×0.45mm×0.85μm，

进样量：2 μl，进样口温度：230℃，分流比：20:1，

载气：N₂，流速：2ml/min，

检测器：氢火焰离子化检测器FID，检测器温度：250℃，

升温程序：起始温度40℃，维持2min；以2℃/min的速率升温至50℃，再以20℃/min的速率升温至220℃，维持5min。

本发明具有以下有益效果：