[发明专利]一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明公开了一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其在制备抗肿瘤药物中的用途，，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。由药理实验结果可知，本发明化合物具有MNK1激酶抑制作用，其中JMNK‑D002～JMNK‑D004对MNK1激酶抑制活性的IC₅₀小于10nM，并且本发明化合物对人胰腺癌细胞系MiaPaCa2具有较好的体外抑制活性，其中，JMNK‑D001～JMNK‑D004对MiaPaCa2抑制活性的IC₅₀小于10μM。说明本发明化合物可以用于抗癌药物进行研究。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

癌症是一种死亡率极高的恶性疾病，治疗难度高，死亡率，给患者和家庭带来沉重的负担。近年来，我国癌症发生率明显增加，使癌症防治面临着严峻的形势。近些年来，我国癌症发生率呈逐渐上升趋势，受到社会各界人士的广泛关注。据相关研究报道显示，在20世纪70年代，我国癌症由10.13%增加至22.32%，死亡增加率为82.11%。癌症是排在城市死亡的第一位，在农村排列为第二位。尤其是现今老龄化日益加重，吸烟、饮食结构变化、微生物感染、肥胖、活动减少、作息不良等因素是导致癌症发生的主要原因。尤其是我国超重率及肥胖率明显超过50%。目前排在我国癌症前十位的是：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、膀胱癌与甲状腺癌。肺癌是城市男性常见病症，乳腺癌是城市女性常见癌症；胃癌是农村男女发病首位，肺癌死亡率占据最高位。癌症药物的开发长期以来一直是研发的热点，化学类药物和生物类药物争相角逐，但是新的有效的恶性肿瘤治疗药物依然需求迫切。

MNK全称为有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶（MAP kinase-interactingkinase or MAP kinase signal-integrating kinase），是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，1997年作为细胞外调节蛋白激酶（ERK）底物或者结合因子首次被发现。蛋白质的翻译过程受细胞信号通路的严格调控，这些通路中的相关因子在癌症治疗中都是很好的靶标，激活的MNK随后磷酸化下游底物e IF4E。另外，生长因子激活PI3K / Akt / mTOR通路，mTOR可以磷酸化4E结合蛋白p-4E-BP1随后释放结合的e IF4E，促进e IF4F复合物的组装，在各种翻译因子的作用下起始蛋白质的翻译过程。在肿瘤细胞中蛋白质的翻译过程高度活化，相关信号通路中的酶高度表达，因此，抑制MNK的活性即可以抑制肿瘤细胞的蛋白质翻译过程。MNK在肿瘤的发生发展中发挥着重要功能，但其缺失对正常细胞影响不大，这意味着开发MNK抑制剂可以选择性地针对于肿瘤细胞。

发明内容

本发明公开了一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物式（Ⅰ），其结构为：

，其中：其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。本发明还涉及所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）为：

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本发明的另一目的公开了所述的含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）的合成路线为：

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具体合成方法为：