[发明专利]NF023在制备多效杀微生物剂及HIV性传播阻断剂中的应用

说明书

本发明公开了NF023在制备多效杀微生物剂及HIV性传播阻断剂中的应用。发明人通过实验证实NF023能直接而显著的抑制SEVI纤维的形成、抑制SEVI结合HIV‑1病毒，拮抗SEVI介导的促进病毒感染的能力，同时具有抗HIV‑1活性的特点，使其可以成一个预防HIV性传播的候选杀微生物剂，既具有抗HIV活性又能靶向淀粉样纤维的多效杀微生物剂。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的新用途，具体涉及NF023在制备多效杀微生物剂中的应用

背景技术

艾滋病(Acquired immunodeficiencysyndrome,AIDS)由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)引起的人类最严重的单一病因疾病之一，严重威胁着世界的安全和人类生存。根据2013年联合国艾滋病规划署报告，全球范围内，2012年仍有约250万人新感染HIV，170万艾滋病的死亡，新感染病例中，80％是通过性传播感染的，在非洲一些国家更高达90％,性传播已成为HIV最主要的传播途径。由于现在尚无可预防艾滋病的疫苗，因此急需研发可用于预防HIV性传播的杀微生物剂。

杀微生物剂是一类含有抗HIV成分的凝胶、乳脂、栓剂、药膜或海绵，在性交前置入阴道或肛门内，通过直接灭活HIV、阻止HIV粘附或侵入阴道或直肠粘膜内的靶细胞、抑制HIV在靶细胞的复制等作用机理，预防HIV和其它性传播病原体的传播。因此，杀微生物剂能使性伙伴即使在不使用安全套的情况下避免感染HIV。更重要的是，杀微生物剂的使用可被女性所控制，从而为女性自主预防HIV性传播提供了有效措施。这在女性地位比较低的发展国家(如非洲)和性工作者中预防艾滋病非常关键。最近研究表明，在性传播中，男男同性恋传播HIV的比例在近几年逐年上升，因此开发能预防男男同性恋传播的直肠杀微生物剂也非常迫切。虽然最近美国食品药品监督管理局已经通过一种口服复方抗病毒药物(TDF/FTC，Gilead Science)用于预防高危人群的HIV性传播，但口服抗病毒药物用于预防HIV性传播带来的影响不可忽略，例如：增加耐药病毒株的产生、药物的全身毒副作用、阴道粘膜/直肠粘膜有效药物浓度低等；而局部使用的杀微生物剂，由于具有阴道粘膜/直肠粘膜局部药物浓度高、不需要全身给药等特点，在预防HIV性传播方面具有良好的前景

迄今为止超过二十个杀微生物剂产品已进入临床试验的各个阶段，但其中7个已结束IIb/III期大规模临床试验(N-9，Savvy,Ushercell,Carraguard,BufferGel,PRO-2000和Carbopol 974P),均先后宣布失败或被中止。含1％Tenofovir的阴道凝胶制剂作为候选的杀生物剂在南非完成了IIb期临床试验(CAPRISA 004试验)，结果显示其能有效降低39％人群感染HIV，尤其对于用药高依附性人群，降低感染率高达54％。但Tenofovir的另一个大规模的临床试验却证明无效(VOICE试验)。杀微生物剂尚无有效的产品面世。综合其中的原因有:(1)受试药物抗病毒活性不够，比如对性传播主要的CCR5辅助受体依赖的病毒株抑制效果差；应选择抗病毒效果更好的单方或复方联用药物用于试验；(2)受试药物诱导的宿主机体炎症反应限制其临床应用，应选择安全性更佳的药物用于试验；(3)受试药物的使用依从性差。

德国Ulmx大学的munch等发现精液中存在一些降解的多肽片段，这些水解的多肽片段能形成淀粉样沉淀，从而促进HIV感染靶细胞。他们把这种增强病毒感染的淀粉样纤维命名为精液来源的病毒感染增强因子(Semen-derived Enhancer of Virus Infection,SEVI)。SEVI促进HIV病毒感染的作用机理主要与其极强的阳离子特性有关，SEVI能通过捕获HIV，协助病毒与宿主细胞相互作用，从而增强HIV感染。SEVI能促进病毒感染同时会降低抗病毒药物的药效，因此，SEVI近年来成为杀微生物剂的靶点之一！