[发明专利]一种索玛鲁肽的制备方法

说明书

本发明公开了一种索玛鲁肽的固相合成方法。本发明通过选择特定的合成方法大大提高了索玛鲁肽粗品的纯度和收率，降低了合成成本，适合大规模生产，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明属于多肽药物领域，具体为一种治疗Ⅱ型糖尿病的多肽药物索玛鲁肽的制备方法。

背景技术

索玛鲁肽(Semaglutide)是一种新的长效GLP-1受体激动剂，不仅具有显著的降血糖疗效，还具有明显的减肥功效，该药也是诺和诺德糖尿病管线中第2种兼具降糖及减肥功效的GLP-1降糖药(另一种为利拉鲁肽)。索玛鲁肽的分子式为C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉，其对应的分子量为4111.1，从结构上看，索玛鲁肽需要将26位Lys接上AEEA、谷氨酸和十八烷酸脂肪链，其中，8位采用非天然氨基酸氨基异丁酸。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索玛鲁肽经过短链的AEEA修饰，亲水性大大增强。AEEA修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。肽序列结构如下：H-His⁷-Ala⁸-Glu⁹-Gly¹⁰-Thr¹¹-Phe¹²-Thr¹³-Ser¹⁴-Asp¹⁵-Val¹⁶-Ser¹⁷-Ser¹⁸-Tyr¹⁹-Leu²⁰-Glu²¹-Gly²²-Gln²³-Ala²⁴-Ala²⁵-Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid Mono-tert-butyl ester)-Glu²⁷-Phe²⁸-Ile²⁹-Ala³⁰-Trp³¹-Leu³²-Val³³-Arg³⁴-Gly³⁵-Arg³⁶-Gly³⁷-OH。

目前已报道的索玛鲁肽的制备方法分为三类：第一类为片段法合成索玛鲁肽，例如CN104356224A和CN106749613A，该方法浪费原料，所得中间体需要纯化并建立质量标准，理论上节约时间，实际由于步骤增多、纯化和检测中间体耗时等原因，导致最终合成周期延长，成本增加；第二类为将修饰后的Lys接入索玛鲁肽主链，例如CN106478806A，该方法存在反应不完全、活性弱、生产成本高，需多步纯化等缺点；第三类为完成索玛鲁肽主链合成后脱除侧链保护，然后完成侧链修饰，例如CN106928343A和CN101133082A，该方法将极易消旋的His过早引入树脂，作为索玛鲁肽末端结构的His在后期多步侧链缩合过程中不断消旋，导致最终消旋杂质越来越多，也缺乏合理性，不利于工业生产。

因此，现在急需一种纯度和收率高，合成成本低的索玛鲁肽的制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的索玛鲁肽的制备方法，它包括以下步骤：

(1)将树脂固相载体和Fmoc-Gly-OH偶联得到Fmoc-Gly-树脂；