[发明专利]一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法

说明书

本发明公开了一种制备氟苯尼考‑壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法，具体包括如下步骤：(1)先溶解得到壳聚糖衍生物的溶液I；(2)将长链羧酸溶解，制得溶液Ⅱ；(3)将溶液I和溶液Ⅱ混合后，加入催化剂，控制体系酸碱度，在超声条件下反应得到壳聚糖‑长链羧酸自组装纳米胶束和催化剂的混合液；(4)混合液经离心分离、透析处理、冷冻干燥洗涤，得到壳聚糖‑长链羧酸纳米胶束；(5)壳聚糖‑长链羧酸纳米胶束在超声条件下与氟苯尼考混合，经过滤、干燥得到本发明的固体产品。具有操作方便、稳定、原料来源丰富等优点。采用了自组装和超声波粉碎的方法，结果使胶束更加致密、性能更加稳定，具有很好经济开发潜力。

技术领域

本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol，Flo)是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等具有较强的抗菌活性，对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌高度敏感，且氟苯尼考能通过血脑屏障对动物细菌性脑膜炎有很好的治疗效果。体外试验表明，氟苯尼考抗菌活性明显优于氯霉素、四环素、氨苄青霉素，在动物疾病防治上有广阔的应用前景。但氟苯尼考几乎不溶于水，只溶于部分有机溶剂，其普通制剂生物利用度较低，使用成本较高等缺陷限制了其广泛应用。

研究表明，对于难溶性或亲脂性药物，可采用成盐、超细粉碎化及形成络合物等改变药物的物理化学性质的方法提高药物的溶解度和溶出速率，但这些方法都有一定的局限性，如中性化合物不适合制成盐类，超细粉碎得到的药物极细粉会降低药物的稳定性，有些药物难以形成络合物等。随着纳米技术的发展及其在医药领域的应用，纳米生物技术在增加难溶药物的溶解度、靶向定位给药、药物缓控释、疾病的诊断和辅助治疗等方面有了很大发展。在增加难溶药物溶解度方面，目前常用的纳米材料有纳米胶束，纳米粒，固体纳米脂质体等，其中纳米胶束是由具有两亲性聚合物在分子间作用力的作用下相互聚集形成的一种具有核/壳结构和纳米特性的材料，与普通胶束相比，纳米胶束具有更低的临界胶束浓度和更小的粒径，能在生理环境中表现出更好的生理活性。研究表明，在药物载体方面，纳米胶束的应用前景广阔，如将其应用于难溶性药物新制剂开发，不仅能够提高难溶性药物的溶解度、生物利用度，而且还可以降低其毒副作用。

壳聚糖是天然大分子甲壳素通过脱乙酰基等而得的水溶性衍生物，它不仅具有良好的生物可降解性，生物粘附性和生物相容性，而且还具有消炎，抗菌等大多数聚合物所不具备的功能，壳聚糖分子富含高活性的游离的羟基和氨基，如在壳聚糖分子链上引入亲水基团及疏水基团可获得一类结构新颖的两亲性壳聚糖衍生物，因此，壳聚糖在药物研究领域的应用为世人所瞩目。

发明内容

针对现有技术中氟苯尼考的普通制剂存在的生物利用度较低，使用成本较高等缺陷限制了其广泛应用的问题，本发明的目的在于提供一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法，即以壳聚糖衍生物为主要载体辅料制备可溶性的氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法，以弥补已有技术的不足。

本发明采取的技术方案为：

一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法，具体包括如下步骤：

(1)采用壳聚糖衍生物为原料，先溶解得到质量浓度为4％-12％的壳聚糖衍生物的溶液I；

(2)将长链羧酸溶解，制得质量浓度为1％-10％的溶液Ⅱ；

(3)将步骤(1)中的溶液I和步骤(2)中的溶液Ⅱ按质量比为0.1-6混合，然后进行探头超声处理并向其中加入催化剂，加入pH调节试剂控制体系酸碱度为pH为1-12，在超声条件下，通过控制反应温度5-70℃、反应时间1-2h，即得到壳聚糖-长链羧酸自组装纳米胶束和催化剂的混合液；

(4)壳聚糖-长链羧酸自组装纳米胶束和催化剂的混合液经离心分离、透析处理、冷冻干燥洗涤，得到壳聚糖-长链羧酸纳米胶束；