[发明专利]一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用，所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5‑10份和替莫唑胺1份。本发明通过将替莫唑胺和血管生成抑制剂Tivozanib联合应用，药物联用所产生的协同作用大大提高了单独药物作用时对脑胶质瘤的抑制或治疗效果，并且在一定程度上还能够显著降低替莫唑胺的毒副作用；而且，众所周知，癌症的治疗药物昂贵，本发明通过将二者联合起来能够显著提高治疗效果，便可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用。

背景技术

脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)约占顾内肿瘤的46％，脑胶质瘤占全身恶性肿瘤的1％～3％，是一种浸润性生长肿瘤，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织，偏良性者生长缓慢，病程较长，自出现症状至就诊时间平均两年，恶性者瘤体生长快，病程短，自出现症状到就诊时多数在3个月之内，70-80％多在半年之内。脑胶质瘤是颇内发病率最高的恶性肿瘤，手术难以切除干净，复发率、死亡率高，其中胶质母细胞瘤平均生存期只有10-12个月，手术后辅以放疗、化疗等综合治疗方案可以提高疗效。常规治疗癌症的化疗药物毒性大，复发率高，且大部分不能透过血脑屏障。寻找低毒、高效、廉价且能穿透血脑屏障并可用于治疗脑胶质瘤的药物具有重要价值。

替莫唑胺(Temozolomide)，化学名：3-甲基-4-氧代-8-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪甲酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，它是在临床上治疗脑部肿瘤最有效的药物之一，在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，而产生抗肿瘤作用。它能通过血脑屏障，临床上治疗脑或鞘内瘤和晚期黑色素瘤脑转移，以及成人顽固性多形性成胶质细胞瘤等，其毒副作用小，耐受性好。本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联治疗，随后作为辅助治疗；常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤，主要用作成人恶性神经胶质瘤和恶性黑色素瘤的治疗药物。但临床治疗上，替莫唑胺对骨髓、淋巴系统、睾丸和胃肠道有显著的副作用。

Tivozanib(替沃扎尼)，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。Tivozanib是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子VEGFR诺氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。2012年AVEO制药公司的Ⅲ期临床通过独立的审核委员会分析试验结果，证实无论患者之前是否接受过系统的抗肿瘤治疗，替沃扎尼治疗组的平均无疾病进展存活期都显著优于索拉非尼对照组。2015年12月，EUSA制药从AVEO公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。因此，被EMA认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。目前该药物还没有上市，因此，该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。

近年来，研究者提出了新的肿瘤药物治疗策略，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地杀死肿瘤细胞。与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。