[发明专利]含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途。甘草次酸类衍生物的结构如式(I)所示。本发明同时公开了所述甘草次酸衍生物的制备方法与用途。本发明甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类具有较好前景的先导药物。

技术领域

本发明涉及甘草次酸的衍生物，具体涉及一种含哌嗪结构的甘草次酸衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的用途。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，简写GA)是一种从传统中草药甘草的根茎提取出来的五环三萜类化合物，主要以18-β-甘草次酸为主。通过不断的研究发现甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏、降血脂、促进胰岛素吸收等多方面的作用。但是甘草次酸本身对肿瘤的抑制作用非常微弱，因此，如何对其结构进行改进增强活性是值得解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有哌嗪结构的甘草次酸衍生物，对癌细胞具有明显的抑制作用；本发明同时提供了含哌嗪结构的甘草次酸衍生物的制备方法，并且提供的方法科学合理、简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其结构如式(I)所示：

式(I)中，R为：

其中，R₁选自未被取代的C1-C3烷基、被1～2个苯或卤代苯取代的C1-C3烷基、苯、邻位或对位被下组取代基取代的苯：C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基；

R₂选自未被取代的C1-C3烷基。

进一步的，R₁选自未被取代的C1-C2烷基、被2个苯或卤代苯取代的C1-C2烷基、对位被下组取代基取代的苯：C1-C2烷基、卤素、硝基、三氟甲基；R₂选自未被取代的C1-C2烷基。

进一步的，卤素为氯、氟或溴；卤代苯中的卤素为氯、氟或溴。

具体的，甘草次酸衍生物结构中的R选自以下取代基：

本发明还提供了所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物的制备方法，包括：

(1)将甘草次酸分散于甲醇中，加入浓硫酸进行反应，制得产物a；

(2)将产物a分散于二氯甲烷中，加入溴乙酰溴进行反应，制得产物b；

(3)碱存在下，产物b和不同取代基的哌嗪分散于有机溶剂中进行反应，制得所述的甘草次酸衍生物。

步骤(1)中，所述反应的时间为8～16h，进一步为12h，反应温度为65～90℃，进一步为75℃。

步骤(2)中，所述反应的时间为1～5h，进一步为1～2h，反应在冰浴条件下进行；产物a甘草次酸甲酯与溴乙酰溴的摩尔比为1:1～2，进一步为1:1.2。

步骤(3)中，碱为碳酸钾或三乙胺；所述反应的时间为6～10h，反应温度为80～90℃；有机溶剂选自乙腈、乙醇，产物b与不同取代基的哌嗪的摩尔比为1:1～1.5。

所述不同取代基的哌嗪选自N-甲基哌嗪、苯基哌嗪、4-甲基苯基哌嗪、2,4-二甲基苯基哌嗪、2-甲氧基苯基哌嗪、4-甲氧基苯基哌嗪、3-甲氧基苯基哌嗪、对三氟甲基苯基哌嗪、2-氟苯基哌嗪、3-氯苯基哌嗪、3,4-二氯苯基哌嗪、4-硝基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪或4-氯二苯基甲基哌嗪。