[发明专利]一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁结构式如下所示：本发明的制备的新型锌酞菁制备方法简单方便，原料来源广，生物利用度高，制备的新型锌酞菁可以作为光敏剂应用在制备光动力药物中，本发明的新型锌酞菁具有天然的靶向肿瘤组织的能力，被肿瘤细胞摄取后，破坏肿瘤细胞内高表达抗氧化谷胱甘肽，进而显著增强其光动力疗法光敏抗肿瘤活性，该新型酞菁适合光动力疗法光敏抗肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于生物药，具体涉及一种二硫联吡啶修饰锌酞菁及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是一种新型肿瘤治疗方法。光敏剂经静脉注射进入体内，选用适当波长的光照射富集于肿瘤组织的光敏剂，光照后光敏剂被激发，与周围的氧气反应生成活性氧，活性氧具有很强的氧化能力，可以氧化生物大分子(蛋白或核酸等)，进而杀灭肿瘤组织。因此，PDT治疗基于氧化反应导致的损伤。PDT具有毒副作用小、可重复使用、耐药性低等优点。传统的提高PDT的方法主要着眼于提高光敏剂的活性氧产生能力，本发明着眼于靶向给药的同时，降低肿瘤细胞的抗氧化能力以增强PDT治疗效果。

谷胱甘肽(glutathione，GSH)是体内一个重要的抗氧化剂，它可有效清除细胞内的活性氧。研究表明，肿瘤细胞中的GSH含量显著高于正常细胞，这会导致PDT过程产生的活性氧大量被谷胱甘肽还原，严重降低PDT的肿瘤治疗效果。此外，现有光敏剂也存在着肿瘤靶向选择性不足等问题。这些问题限制了PDT疗法在肿瘤治疗中的广泛应用。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新型二硫联吡啶修饰锌酞菁，该新型锌酞菁具有天然的靶向肿瘤组织的能力，被肿瘤细胞摄取后，破坏肿瘤细胞内高表达抗氧化谷胱甘肽，进而显著增强其光动力疗法光敏抗肿瘤活性，该新型酞菁适合光动力疗法光敏抗肿瘤治疗。

本发明的二硫联吡啶修饰锌酞菁可在PDT肿瘤治疗的同时，降低细胞内 GSH含量，避免GSH还原PDT产生活性氧而降低PDT氧化损伤效果。且增加光敏药物对肿瘤组织的选择性滞留能力，增强PDT治疗效果。

本发明包括一种二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法和应用。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种二硫联吡啶修饰锌酞菁 ZnPc-DTP，所述二硫联吡啶修饰锌酞菁的结构式如下所示：

本发明所述的二硫联吡啶修饰锌酞菁的制备方法，包括如下步骤：

(1)中间体1合成：3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶在乙醇(5～10mL)中均匀混合后，加入冰醋酸，室温搅拌反应得到中间体1；

(2)二硫联吡啶修饰锌酞菁ZnPc-DTP合成：中间体1溶于二氯甲烷，加入EDC和HOBt催化，再将ZnPc-NH₂溶于N,N-二甲基甲酰胺再加入反应体系，再加入碳酸钾，冰水浴偶联反应，得到ZnPc-DTP；(其中ZnPc-NH₂文献J PHOTOCH PHOTOBIO A 315(2016)107–120中方法合成)。

其反应式如下所示：

作为优选，步骤(1)所述3-巯基丙酸与2,2’-二硫二吡啶的摩尔比为1:1.5～ 2。

作为优选，步骤(1)所述乙醇与冰醋酸的体积比为50～100:3，所述室温搅拌反应时间为6～8h。

作为优选，步骤(2)所述中间体1与ZnPc-NH₂、EDC及HOBt的摩尔比为8～10:1:8～10:8～10。