[发明专利]一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种单齿噁唑啉配体及其制备方法和应用，本发明的单齿噁唑啉实现了钯催化的双导向的非活化烯烃的不对称氢碳官能团化反应。应用在各种类型的吲哚均可以高效的实现C3‑位置的不对称偶联反应，可以高达90%ee的立体选择性反应得到γ‑加成的产物。并且该手性噁唑啉配体可以使用廉价的氨基酸高效制备，合成方法非常简单，是手性配体研究领域的重要研究进展。该配体可以应用于高效合成含有手性分子的医药中间体，有利于快速制备化学药物，助力新药研发。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用。

背景技术

手性化合物在天然化合物中是广泛存在，并且已经发展成为治疗各种疾病的有效药物。而天然化合物对于社会发展的需求是远远不够的，所以需要我们化学家去合成各种各样的手性分子以满足我们的需求。传统的有机合成是无法合成单一手性化合物的，需要复杂的拆分程序才能得到单一的手性化合物。因此不对称合成是得到单一手性化合物的最有效的手段，近年来得到了非常巨大的发展。2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯，巴里·夏普莱斯与日本科学家野依良治，以表彰他们在“手性催化反应”领域所作出的贡献。足以看出不对称催化是一个非常重要而且亟待继续发展的领域。

所谓的不对称催化，就是使用一个确定的单一构型的催化剂，以实现对反应底物的选择性控制。而在金属催化中，金属原子本身是不具有手性的，因此一种高效的方法就是使用天然中存在的手性分子合成具有单一手性的手性配体。而手性配体的设计合成是不对称催化中的关键环节，只有合成出各种各样的手性配体，才能实现不对称合成的多样性，从而得到更多有用的手性化合物。

众所周知，噁唑啉是一类具有应用非常广泛的手性配体，并且发展出许多知名的配体，例如双噁唑啉配体(BOX，PyBOX)，双齿的N，N-，P-N，S-N等配体以及唐勇院士发展的三噁唑啉配体等多齿配位的噁唑啉配体，由于多齿配位可以很有效的与金属中心形成高效的手性催化剂，提供有效的手性环境，可以实现各类化学反应的高效的不对称合成。由于其高效的手性环境构筑能力是单齿噁唑啉配体所不能实现的，因此单齿噁唑啉配体的发展一直非常缓慢。

但是单齿噁唑啉配体是一类更简单易得的手性配体，但是其应用是非常局限的，几乎没有关于单齿噁唑啉配体的催化反应报道。因此，设计新型单齿噁唑啉配体并将其利用于有效的不对称催化反应中是非常重要的，可以用于合成各类含有手性中心的药物分子以及医药中间体分子，具有非常重要的科研意义与工业应用的前景。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种单齿配位噁唑啉配体及其制备方法和应用，本发明单齿配位噁唑啉配体可以首次并有效应用于烯烃的不对称官能团化反应中，且取得了最高90％ee的立体选择性。

一种单齿配位噁唑啉配体，所述单齿配位噁唑啉配体的结构通式如下：

其中，R₁为-CH₃；R₂为H、苯基、3，5-双三氟甲基苯基、五氟苯基或对甲氧基苯基中的

一种；R₃为H或-CH₃；

本发明还提供了配体L1或L2单齿配位噁唑啉配体的制备方法，包括以下步骤：

(1)在相应的非极性含卤有机溶剂中，将式I所示的化合物、式II所示的化合物、有机酸催化剂按照1:1.2-2.0：0.05-0.1的摩尔配比混合均匀，在50-100度下回流反应10-24小时，分离纯化，得到式III所示的化合物，具体的合成路线如下所示：