[发明专利]一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用

说明书

本发明公开了一种对5‑HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或OH。近年来，5‑羟色胺1A受体部分激动和选择性的5‑羟色胺再摄取抑制双重作用的抗抑郁药已成为新型抗抑郁药物研究的热点方向。在大鼠突触体中对[³H]5‑HT摄取抑制作用实验和h5‑HT_1A结合亲和力实验中证实本发明化合物具有5‑HT再摄取抑制作用并对5‑HT_1A受体有激动作用，说明本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种对5-HT具有双重作用的化合物及其在治疗抑郁症中的应用。

背景技术

抑郁症(depressive disorder)是高致病率、高致残率和高自杀率的精神心理障碍，目前已经成为严重的社会和公共卫生问题。临床上常用的抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)类抗抑郁药物氟西汀等一线药物普遍存在有效率不高、起效缓慢、性功能障碍、导致自杀倾向等诸多缺陷。近年来，5-羟色胺1A受体部分激动和选择性的5-羟色胺再摄取抑制双重作用的抗抑郁药(serotoninpartial agonist and reuptake inhibitors，SPARIs)，因其具更强疗效和快速起效等潜在特点，以及不良反应(包括性功能障碍和体重增加等)发生率极低的优势，已成为新型抗抑郁药物研究的热点方向。

本发明的化合物可以有效地抑制5-HT再摄取并对5-HT_1A受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。

发明内容

本发明公开了一种化合物式Ⅰ，其结构为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或OH。本发明还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述化合物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：

1)在低温条件下，以DMF为溶剂，将硝基苯和合适的无机碱在低温下搅拌，将溶于DMF中的碘滴加到反应中，反应完全后经后续处理，即可得浅黄色固体1-碘-3-硝基苯；

2)以DMF为溶剂，将上一步得到的1-碘-3-硝基苯和1,1-二苯基乙烯、N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基磷和钯催化剂放在反应瓶中，在氮气保护下加热至100℃反应12小时至反应完全，经后续处理即可得(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；

3)将乙醇、水和氯化铵搅拌溶解后然后加入上一步得到的(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯，然后加入铁粉，加热使其反应完全，经后续处理得浅黄色固体(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺；

4)①将亚硝酸钠在水中搅拌溶解后，冷却至0℃，将前面得到的(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺溶于冰醋酸，然后滴加到反应瓶中搅拌1小时；②在0℃下滴加HCl溶液；③在0℃下搅拌加入二氯甲烷，将碘化钾和碘溶于水中后于0℃下滴加到体系中，同温搅拌2小时至反应完全，经后续处理后得(E)-1-碘-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；