[发明专利]一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用

说明书

本发明公开了一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、OH或CH₃。由体外活性测定结果可知，本发明化合物具有5‑脂氧合酶抑制活性和前列腺素E合成酶抑制活性，可以作为治疗炎症的药物进行更加深入广泛的研究，所述的炎症可以是妇科类炎症、肝炎、心肌炎、脑炎、肾炎、肺炎、气管炎、咽炎、牙周炎、胃炎、肠炎等。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用。

背景技术

炎症(inflammation)是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。血管反应是炎症过程的中心环节。炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase enzyme，5-LOX)是代谢花生四烯酸产生炎症介质白三烯类化合物的关键酶。5-LOX的调节对炎症相关疾病的发生和发展有重要的作用，该酶被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。齐留通(zileuton)是目前惟一进入临床研究并作为处方药使用的5-LOX抑制剂，用于治疗哮喘相关的疾病。

前列腺素E合成酶(Microsomal prostaglandin E-2synthase-1，mPGES-1)是代谢花生四烯酸产生炎症介质前列腺素类化合物的关键酶。mPGES-1在1999年被发现，它位于前列腺素类炎症介质产生通路的最末端，仅在炎症诱导下才上调表达量，mPGES-1被认为是可避免毒副作用的炎症药物靶标，目前还没有mPGES-1抑制剂进入临床试验。

发明内容

本发明公开了一种脲类衍生物，其结构通式为式Ⅰ

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、OH、F或CH₃。本发明还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述化合物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：其合成步骤如下：

1)在合适的溶剂中，向2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇、三乙胺的DCM溶液中滴加甲烷磺酰氯，搅拌2小时，升至室温后加水分层，分离萃取，洗涤、干燥有机相后，真空除去溶剂，即可得油状物的2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基甲磺酸；

2)以二氯甲烷为溶剂，向上一步得到的油状物中，加入50％的盐酸羟胺和三乙胺，回流，用水淬灭反应，经后续处理可得N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺；

3)将上一步得到的N-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)羟胺用KOCN和浓盐酸处理得到1-(2-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-羟基脲；