[发明专利]法米替尼在制备EML4-ALK蛋白激酶抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是法米替尼在制备EML4‑ALK蛋白激酶抑制剂中的应用，以及法米替尼在制备治疗EML4‑ALK融合基因突变肿瘤药物中的应用，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肾髓质癌和晚期肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤。本发明为法米替尼提供了新的靶点和适应症，也为EML4‑ALK融合突变的非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌等肿瘤的治疗提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是法米替尼在制备EML4-ALK蛋白激酶抑制剂中的应用，以及法米替尼在制备治疗EML4-ALK融合基因突变肿瘤药物中的应用。

背景技术

苹果酸法米替尼片(Famitinib L-Malate，C₂₃H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅，以下简称法米替尼)是我国自主研制的1.1类新药，对多种受体酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR、VEGFR、Flt1、Ret、Flt3、c-Src均有很好的抑制活性，Ⅰ期临床结果表明，法米替尼针对肾癌、胃肠间质瘤、肺癌等多种实体瘤均具有较好的疗效(参见文献：A.Zhou,W.Zhang,C.Chang,etal.Phase I study of the safety,pharmacokinetics and antitumor activity offamitinib.Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(5):1043-1053.)，提示法米替尼具有良好的应用前景。

肺癌目前是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，通常分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌(NSCLC)发病率最高，约占总发病率的80％且大多数患者发现时已处于中晚期，需采取药物治疗。在已开展的法米替尼Ⅰ期以及其治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验中,法米替尼对肺癌患者具有较好的疗效然而通过与临床前研究以及临床试验的综合比较，我们认为法米替尼的抗肺癌作用机制存在疑义：1)临床前实验结果显示法米替尼对中国NSCLC患者人群中突变率最高的驱动基因表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的IC₅₀值>10000，说明法米替尼对该靶点没有抑制效果，即法米替尼并非靶向EGFR从而发挥其抗NSCLC的疗效；2)一项将法米替尼联合多西他赛作为EGFR野生型转移性非小细胞肺癌二线治疗方案的Ib期临床试验中，获PR评价的患者共4例(23.5％)，获SD评价的共11例(64.7％)，且获PR的患者均来源于20mg组，中位PFS为4.35个月，表明法米替尼对晚期EGFR野生型的肺癌患者具有较好的疗效(参见文献：S Ren,CX Su et al.A phase 1b study of famitinib plusdocetaxel as 2nd line setting in patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer and EGFR wild type.2016)