[发明专利]一种制备治疗骨关节炎药物中间体6-羰基己酸甲酯的方法

说明书

本发明属于化药研发技术领域，具体涉及一种制备治疗骨关节炎药物中间体的方法。本发明提供了一种锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵催化剂的制备方法，由锌盐修饰的羟基磷灰石与硝酸铈铵在乙醇水溶液中进行离子交换所得；所述锌盐修饰的羟基磷灰石由以Ca(NO₃)₂.4H₂O和磷酸氢二铵为原料、以Zn(NO₃)₂.6H₂O为改性剂，在碱性条件下通过化学沉淀法制备所得；采用本发明制备的催化剂可催化6‑羟基己酸甲酯制备治疗骨关节炎药物顺式辣椒素中间体6‑羰基己酸甲酯。本发明催化工艺收率高、且绿色环保。

技术领域

本发明属于化药研发技术领域，具体涉及一种制备治疗骨关节炎药物中间体6-羰基己酸甲酯的方法。

背景技术

辣椒素(capsaicin)是辣椒中主要呈辣物质，具有镇痛、抗炎、抗氧化等作用，主要用于治疗肌肉、关节及神经疼痛，但在给药初期用药部位易出现皮肤烧灼、刺痛感及潮红等不良反应，限制临床应用。珠卡赛辛人工合成的顺式辣椒素(zucapsaicin)，与capsaicin相比，zucapsaicin表现出更强的镇痛活性及更低的刺激性，具有广阔的应用前景。WINSTON研发了zucapsaicin乳膏(商品名:zuacta)，2010年07月15日在加拿大获批上市销售，批准适应症为治疗骨关节炎(osteoarthritis，OA)。

顺式辣椒素(zucapsaicin)分子式为C18H27NO3，分子量为305.41，CAS号为25775-90-0，结构式如式(1)所示：

6-羰基己酸甲酯是合成顺式辣椒素(zucapsaicin)的重要中间体，其是由对应的羟基物6-羟基己酸甲酯氧化而成，反应式如Scheme 1所示：

现有技术(J.Org.Chem.1988,53,1064-1071)中报道了该步氧化方法，在二氯甲烷中以醋酸钠为碱采用PCC(吡啶和CrO₃在盐酸溶液中的络合盐)作为氧化剂进行氧化，但是该方法中产生了重金属镉的废水，不符合现在绿色制药生产的要求；且在反应过程中需要在严格无水条件下进行，体系中含有水会与生成的醛形成水合醛，进而继续氧化得到羧酸，故其反应条件较为苛刻。

武汉大学田涛等人(催化学报，2015年第36卷第8期，氧化铜修饰羟基磷灰石负载金对醇类需氧氧化的双金属协同催化)公开了一种采用均匀沉积-沉淀法制备了氧化铜修饰羟基磷灰石负载金催化剂，以氧气为氧源催化醇羟基生成对应的糖基化合物，但是底物仅限于苄醇或烯丙基位点的羟基生成对应的醛基，该催化剂无法应用到普通烷基醇上。

所以开发一种绿色、温和的氧化方法来制备6-羰基己酸甲酯具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的克服现有技术中治疗骨关节炎药物顺式辣椒素中间体6-羰基己酸甲酯在制备过程中需要使用有毒氧化剂且反应条件苛刻的缺点，提供一种锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵的催化材料来替代现有技术中的氧化工艺，本发明以锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵为催化剂，能够高效催化6-羟基己酸甲酯制备治疗骨关节炎药物顺式辣椒素中间体6-羰基己酸甲酯。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵催化剂的制备方法，所述锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵催化剂由锌盐修饰的羟基磷灰石与硝酸铈铵在乙醇水溶液中进行离子交换所得；所述锌盐修饰的羟基磷灰石由以Ca(NO₃)₂.4H₂O和磷酸氢二铵为原料、以Zn(NO₃)₂.6H₂O为改性剂，在碱性条件下通过化学沉淀法制备所得。

优选的，所述锌盐修饰羟基磷灰石负载硝酸铈铵催化剂的制备方法，具体包括以下步骤：