[发明专利]噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其及其制备方法和作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。所述的化合物、其前体药物和药物活性代谢物及其药学上可接受的盐如通式(I)所示，其中：R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，羟基，氰基，卤素，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其及其制备方法和作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。

背景技术

近几年来我国各类肿瘤的发病和死亡出现显著上升的趋势，目前男性发病率和死亡率最高的肿瘤为肺癌，女性则为乳腺癌和肺癌。吸烟、过量饮酒、身体活动不足等不健康生活习惯，雾霾，以及经济社会快速发展和社会转型给人们带来的工作、生活压力，对健康造成的影响不容忽视，与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌死亡率上升趋势更加明显，其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大，过去30年分别上升了465％和96％(StewartBW,Wild CP.WHO:World Cancer Report 2014.Lyon:International Agency forResearch on Cancer,2014.)，因此，对肺癌和乳腺癌的预防与治疗是目前研究的热点。

根据癌细胞的分化程度和形态特征研究发现，众多肿瘤患者中存在着大量的表皮生长因子信号传导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。已知表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)作为受体型酪氨酸激酶家族的一员，是一种跨膜糖蛋白，其由细胞外的表皮生长因子结合区(包含621个氨基酸残基)、疏水跨膜结构域(23个氨基酸残基)、细胞内的激酶区(542个氨基酸残基)和羧基末端四部分所组成。EGFR有4种类型HER-1、HER-2、HER-3和HER-4，当小分子配体与EGFR结合，使EGFR活化，进而EGFR的酪氨酸激酶区激活，识别蛋白的底物酶,就会将信号传入细胞内，同时EGFR活化后还可激活许多下游信号传导通路，刺激细胞生长增殖(Zhang H,Berezov A,Wang Q,Zhang G,Drebin J,Murali R,Greene MI.ErbB receptors:from oncogenes to targeted cancertreatment.The Journal of Clinical Investigation,2007,117(8):2051–2058.)。由于受体型酪氨酸激酶主要差异为胞外配体结合区，而胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性，本发明旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。

现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等(李莹,田驰,王磊,谢蒙蒙,程泽能.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.肿瘤药学,2016,6(2):81-88.)。

本发明所述的噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号传导失调引起的相关疾病如非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、膀胱癌和头颈部鳞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号传导失调相关的疾病的药物中的应用。

本发明提供通式(I)所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物及其药学上可接受的盐：

其中：

R独立地选自氢，甲基；