[发明专利]一种苯并香豆素喹唑啉酮衍生物及用作DAPK基因甲基化抑制剂的生物医药用途

说明书

本发明公开了一种苯并香豆素喹唑啉酮衍生物及用作DAPK基因甲基化抑制剂的生物医药用途。本发明提供的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞中DAPK基因甲基化，上调DAPK蛋白表达水平。本领域技术人员知道，DAPK基因启动子通过甲基化后失活，失去其促细胞凋亡的作用，在多种肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用，抑制DAPK基因甲基化可以促进肿瘤凋亡(参考文献：DAPK基因甲基化与肿瘤相关性的研究进展，癌症进展2015年第13卷6期)。所以，本发明提供的化合物可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及喹唑啉酮衍生物在生物医药领域的应用。

背景技术

据世界卫生组织报道，肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一。2012年肿瘤造成820万人死亡，其中肺癌、肝癌和胃癌死亡率最高。研究肿瘤致病机制，寻找有效的肿瘤治疗方法，是生物学与医学界的重要研究课题。表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因发生可遗传的遗传信息变化，并最终导致可遗传的表型变化，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递并具有可逆潜能。在肿瘤中，如DNA甲基化等表观遗传学修饰可以通过调节基因的表达影响肿瘤的发生与发展。DAPK基因高甲基化常导致其表达量下降，且在多种肿瘤中发现了DAPK基因的甲基化现象。

DAPK是一种钙调蛋白(CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，基因定位于人类染色体9q34.1，转录成熟的mRNA全长为5.9kb，编码蛋白分子质量为160kDa。DAPK可参与调控多种细胞生理过程，如细胞凋亡、自噬、迁移及细胞膜起泡等，与恶性肿瘤发生、发展、转移密切相关(参考文献：Anjum R,Roux PP,BallifBA,et al.The tumor suppressor DAPkinase is a target ofRSK-mediated survival signaling.CurrBiol,2005,15:1762-1767)。

研究发现，DAPK基因启动子通过甲基化后失活，失去其促细胞凋亡的作用，在多种肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用。抑制DAPK基因甲基化可以促进肿瘤凋亡(参考文献：DAPK基因甲基化与肿瘤相关性的研究进展，癌症进展2015年第13卷6期)。

发明内容

本发明的目的在于提供喹唑啉酮衍生物用作DAPK基因甲基化抑制剂的生物医药用途。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

一种如下结构式所示的喹唑啉酮衍生物：

其中，R为如下结构所示的取代基：

上述的喹唑啉酮衍生物用作DAPK基因甲基化抑制剂的用途。

上述的喹唑啉酮衍生物用于制备抗肿瘤药物的生物医药用途。

进一步地，所述肿瘤为胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、宫颈癌或肺癌等。

一种如下结构式所示的喹唑啉酮酯衍生物：

其中，R为如下结构所示的取代基：

上述的喹唑啉酮酯衍生物用作DAPK基因甲基化抑制剂的用途。

上述的喹唑啉酮酯衍生物用于制备抗肿瘤药物的生物医药用途。

进一步地，所述肿瘤为胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、宫颈癌或肺癌等。

一种如下结构式所示的苯并香豆素喹唑啉酮衍生物：

其中，R为如下结构所示的取代基：