[发明专利]一种GOAT抑制剂及其在肥胖和糖尿病中的应用

说明书

本发明公开了一种GOAT抑制剂及其在肥胖和糖尿病中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。通过药理活性实验证实本发明化合物10μM时对GOAT具有较好的抑制活性，可以作为GOAT抑制剂在肥胖和糖尿病等疾病动物模型中进行更加广泛的药理药效试验，以期获得肥胖和糖尿病新的治疗药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种GOAT抑制剂及其在肥胖和糖尿病中的应用。

背景技术

当今社会，肥胖症患者数量在全球范围内剧增，并呈现出明显的低龄化趋势，超重和肥胖使得我国其他慢性非传染性疾病的发病率呈现上升趋势，肥胖症已成为影响居民健康的公共安全问题之一。肥胖症作为一种慢性新陈代谢类疾病，需要得到长期治疗。在运动和生活方式改变、饮食控制无效的情况下，药物治疗显得尤为重要。目前，抗肥胖症药物的发展历史相对较短，对药物的安全性和有效性要求更高，近年来，抗肥胖症药物研发引起了研究者们重点关注，但临床上肥胖症治疗寥寥无几。同时，一些上市药物因为药物安全性与副作用问题而被迫撤市，目前可用的抗肥胖症药物屈指可数。

糖尿病是人群中的常见病、高发病，是以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖为特征的内分泌代谢疾病，现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病是患者控制血糖能力受损的疾病，患者已经不同程度地丧失了对胰岛素作用做出适当反应的能力。糖尿病中大部分是Ⅱ型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)，约占80％-90％，研究发现，外周组织(包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织等)的胰岛素抵抗在Ⅱ型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。

生长素释放肽O-酰基转移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)属于膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT)酶家族。其通过将脂肪酸转移至去酰基生长素释放肽的Ser3残基而将去酰基-生长素释放肽(也称为未酰化生长素释放肽或UAG)转化成生物活性形式酰基-生长素释放肽(AG)。已显示在人类和啮齿动物中酰基-生长素释放肽增加食物摄入且增加肥胖。也已显示在人中输注AG抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。已显示生长素释放肽基因的消除增强胰岛素释放以预防或改善喂食高脂肪饮食的ob/ob小鼠中的葡萄糖不耐受。

然而，肥胖和糖尿病的流行以及肥胖和糖尿病的当前治疗的不同有效性和对治疗的反应使得患者有必要获得更多的治疗选择。GOAT抑制剂作为饮食和/或运动、被设计以减少体重增加或治疗肥胖的其它治疗药剂或程序的辅助，也可用于减少体重增加或体重反弹。GOAT抑制剂可单独或与2型糖尿病的其它疗法组合而用于治疗2型糖尿病。

发明内容

本发明公开了一种苯并[b]噻吩类化合物，其结构通式为式Ⅰ

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。本发明还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述苯并[b]噻吩类化合物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的苯并[b]噻吩类化合物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：其合成步骤如下：

1)在合适的溶剂中化合物1中羟基位(-OH)和异恶唑-5-羰基氯(化合物2)发生缩合反应，生成化合物3；

2)化合物3与NBS发生卤化反应生成化合物4；

3)低温条件下，化合物4中的苯并噻吩环中的硫被氧化为亚磺酰基生成化合物5；