[发明专利]黄酮类产物作为制备治疗癌症药物及抑制剂的应用

说明书

本发明涉及一种黄酮类产物作为制备治疗癌症药物及抑制剂的应用，所述黄酮类产物为杨梅素，或杨梅素的二羟基化形式或槲皮素的二羟基化形式，以及应用过程伴随使用Mg²⁺制剂。本发明不仅扩展了天然类黄酮在酶水平上的生物活性的范围，也为开发类黄酮辅助靶向癌症治疗铺平了道路。此外，研究杨梅素对5'‑核酶家族的作用以及杨梅素与其他药物的组合以靶向DDR用于癌症治疗有很大的研究空间。

技术领域

本发明属于中药研究领域，具体涉及一种黄酮类产物作为制备治疗癌症药物及抑制剂的应用。

背景技术

人类皮瓣内切核酸酶(hFEN1)作为5'-核酸酶超家族的典型成员，是金属离子依赖性和结构特异性的核酸酶。它可以去除5'单链的突起，称为由DNA复制的滞后链合成或碱基切除修复(BER)中的链置换反应产生的皮瓣。由hFEN1执行的寡核苷酸切割产生适合连接的5'磷酸化末端，从而确保基因组稳定性。重要的是，人类恶性肿瘤的特点是快速和无限的DNA复制，这需要过度激活的DNA修复系统来恢复在这个过程中所积累的错误。实际上，hFEN1在各种人类癌症中过度表达，因此hFEN1可被视为某些癌症的生物标志物。在一些情况下，FEN1的上调能增强癌症敏感性，加重恶性肿瘤并降低癌症患者的存活率。此外，许多DNA损伤性抗癌药物可能导致DNA损伤应答(DDR)途径的补偿性激活，从而增加了对DNA损伤性化疗和放疗的抗性。这也是hFEN1会产生的情况。此外，对hFEN1的抑制可以在基于致死性的抗癌治疗方面进行探索。该策略基于这样的原则，即对于遗传缺陷的肿瘤细胞，合成致死基因伴侣的特异性抑制导致肿瘤细胞的选择性杀伤。在这方面，hFEN1可能是合理的可药用靶标，因为它与在某些癌症中频繁发生突变的各种基因产生相互作用。十多年前，Tumey等人报道了一些N-羟基脲类化合物具有hFEN1抑制活性，随后，这类抑制剂已经被大量研究。然而，没有新的类别抑制剂被报道和进行充分的研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种效果好、结构更加具体的黄酮类天然产物作为制备治疗癌症药物的抑制剂的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

黄酮类产物作为制备治疗癌症药物及抑制剂的应用，所述黄酮类产物为杨梅素。

所述黄酮类产物为杨梅素的二羟基化形式或槲皮素的二羟基化形式。

黄酮类天然产物作为制备治疗癌症药物的抑制剂的应用，应用过程伴随使用Mg²⁺制剂。

Mg²⁺制剂促进黄酮类产物作为制备治疗癌症药物的应用的应用。

本发明具有积极有益的效果：

本发明不仅扩展了天然类黄酮在酶水平上的生物活性的范围，也为开发类黄酮辅助靶向癌症治疗铺平了道路。此外，研究杨梅素对5'-核酶家族的作用以及杨梅素与其他药物的组合以靶向DDR用于癌症治疗有很大的研究空间。

附图说明

图1为乳腺癌中hFEN1的表达明显上调图，图1A为乳腺癌组中hFEN1的表达显着高于非乳腺癌组，图1B为hFEN1表达与乳腺癌阶段的相关性，图1C为FEN1与其他蛋白质的网络。注：log2lowess normalized是一种标准化的方法。

图2杨梅素和一些天然类黄酮作为FEN1抑制剂的作用组图，图2A：hFEN1的切割模型。图2B：荧光FEN1试验机制。图2C：两种N-羟基脲化合物和所提出的双金属阳离子结合模型。图2D：荧光hFEN1测定的结果。绿线和轴＝在不含hFEN1的DNA底物中加入杨梅素。图2E为杨梅素剂量依赖性地抑制纯化的hFEN1。F：杨梅素抑制MDA-MB-231全细胞提取物中的hFEN1。Myr＝杨梅素；Sub＝DNA底物；CE＝细胞提取物。

图3A为拟合的荧光测定的IC50数据图，图3B为结构-活性关系(SAR)总结图。