[发明专利]一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201810550176.2 | 申请日： | 2018-05-31 |
| 公开（公告）号： | CN108569991A | 公开（公告）日： | 2018-09-25 |
| 发明（设计）人： | 朱怡君;孙光祥;王兵 | 申请（专利权）人： | 常州制药厂有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/16 | 分类号： | C07D207/16 |
| 代理公司： | 常州市权航专利代理有限公司 32280 | 代理人： | 黄晶晶 |
| 地址： | 213000 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲氧基甲基 磺酸酯 药物关键中间体 丙肝病毒 脯氨酸 制备 烷基 亲核取代反应 生成化合物 脯氨酸酯 格氏试剂 光学纯度 化学纯度 目标产物 亲核反应 氢氧化锂 铜催化剂 缚酸剂 磺酰氯 手性源 有机碱 溴化镁 水解 收率 手性 缩合 锂盐 羟基 引入 | ||
1.一种抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在缚酸剂的作用下，4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯与磺酰氯缩合生成磺酸酯4；其中R为C1～4烷基；
(2)在铜催化剂、锂盐和有机碱的作用下，磺酸酯4与甲氧基甲基溴化镁发生亲核反应生成化合物3；
(3)化合物3用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸；
2.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5为4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸甲酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸乙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸正丙酯、4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸异丙酯或4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸叔丁酯。
3.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。
4.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中4S-羟基-N-Boc-L-脯氨酸酯5与磺酰氯、傅酸剂的摩尔比为1∶1.1～1.3∶2.2～3。
5.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中傅酸剂包括吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的铜催化剂为碘化亚铜；锂盐包括LiOMe或LiX，其中X为氟、氯、溴或碘；有机碱包括吡啶、四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
7.如权利要求6所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的溶剂为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷。
8.如权利要求6所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：1～3：0.05～0.2：0.5～2：0.2～1。
9.如权利要求8所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中磺酸酯4、甲氧基甲基溴化镁、铜催化剂、锂盐和有机碱的摩尔比为1：2～3：0.1～0.2：0.5～1：0.2～1。
10.如权利要求1所述的抗丙肝病毒药物关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物4和、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2。
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