[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺

说明书

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，通过3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基溴苄在碱性条件下发生亲核取代得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈(化合1)，再与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸取代得(R)‑2‑[(6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基]苄腈(化合物2)，最后与苯甲酸成盐取得到苯甲酸阿格列汀（化合物3），每一步目标化合物结构经MS、1H‑NMR确证，通过HPLC测定纯度。该方法原料易得，反应条件温和，操作简便，可以大量生产来满足使用需求，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，特别是一种苯甲酸阿格列汀的合成方法中的反应条件。

背景技术

型糖尿病，是指成年发病的或非胰岛素依赖型糖尿病,是一种常见病，其发病率在全球逐渐升高。据国际糖尿病联合会（IDF）公布的最新数据显示,目前全球患有糖尿病的,有97%为型糖尿病。型糖尿病是由于患者对胰岛素反应不良或存在胰岛素抵抗,无法产生足够的胰岛素，该疾病常与肥胖、高血压和脂质水平异常相关。由于糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣迅速增加。

抑制剂DPP-4被认为是新的治疗型糖尿病的治疗途径，在DPP-4抑制剂的一系列化合物中，苯甲酸阿格列汀显示了很好地抗糖尿病功效。苯甲酸阿格列汀由日本武田公司原研，首次上市时间为2010年6月，苯甲酸阿格列汀的英文名称：Alogliptin benzoate，化学名称结构式(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸（化合物3），CAS号：850649-62-6，结构式如图1.

中国专利申请 CN102361557中MAPI医药公司公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其合成路线如图2.

该合成路线以2-氰基苄基胺盐为原料，经过三步反应构建1，3-二取代尿嘧啶，其中产率为19%-50%，并且路线较长，反应产生的副产物较多，原料消耗多，反应中所用三氯氧磷为剧毒物质，对人体有害。

专利CN103193762中，公开了名为苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯尿嘧啶 为起始原料，与邻氰基苄溴反应，得2-（（6-氯-2，4-二氰-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈，再与碘甲烷甲基化，得2-（（6-氯-3-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈，然后与（3R）-3-叔丁氧羰基哌啶反应，得N-(3-(2-氰基苄基）-1-甲基-2，6-二氧-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-（3R）-3-氨基甲酸叔丁酯，经氯化氢气体脱保护，再与苯甲酸成盐，得苯甲酸阿格列汀。合成路线如图3.

该合成路线中，过程比较繁琐，每一步产生副产物，且总产率低，反应中所用的试剂有氢化钠，嗅化埋与碘甲烷，具有危险，不适合于工业生产，溶剂有DMF，毒性较强，不环保。

在文献“苯甲酸阿格列汀的合成”[J].《化学研究与应用》,2015,27(12):1867-1869.公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，合成路线如图4.

该路线对设备要求低，路线历程较长，所用试剂多，实际操作起来损失较大，总收率为31.5%，产生有害气体不利于环境保护，以及其在缩合反应过程的不稳定性，导致不可避免地产生副反应，影响产品质量，需要通过柱层析来分离和纯化，操作繁琐，不利于放大量生产和工业化操作。

发明内容

本发明针对上述技术问题,对苯甲酸阿格列汀的制备工艺进行了改进。

为实现上述目的,本发明提供如下技术方案：