[发明专利]一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种Raf激酶抑制剂式Ⅰ及其在癌症治疗中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、Br或CH₃。体外药理实验证实本发明化合物式Ⅰ具有Raf‑1激酶的抑制活性，可以抑制A498、HT‑29、COLO‑205活性。与Raf激酶抑制剂有关的癌症可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤等。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种Raf激酶抑制剂式Ⅰ及其在癌症治疗中的应用。

背景技术

随着分子生物学技术的发展，以Raf-1为靶点的肿瘤治疗逐渐受到人们的关注和认可。由于Raf-1激酶在信号通路的调节以及许多复杂的病理生理现象调控方面发挥重要作用，其在肿瘤治疗方面亦发挥着重要作用，以Raf-1为靶点的治疗研究已经在临床前期和不同临床试验中应用，并且与传统的化疗方法相比具有毒性小且特异性强的特点，因此以Raf-1为靶点的治疗有相当大的应用前景。研究表明，在大部分真核细胞中存在有Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，随着人们对Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路的研究，以Raf-1为靶点的肿瘤治疗前景将逐渐扩展。从临床研究进入临床治疗，为以后的肿瘤治疗提供更多的手段与方法。

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006)是第一个通过临床试验的Raf抑制剂。临床前试验显示，在肿瘤细胞株以及Ras激酶依赖型肿瘤的异种移植模型中，索拉非尼能显著抑制Raf-1和B-Raf的活性。进一步研究表明，索拉非尼可以用于治疗晚期肾细胞癌(renal cellcarcinoma，RCC)以及原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。然而，索拉非尼单体或联合用药对于黑色素瘤尤其是携带B-Raf突变的恶性黑色素瘤的临床治疗效果不是很理想。索拉非尼作为一种特异性的Raf-1激酶抑制剂被研发，尽管其对突变的B-Raf不能充分抑制，但它对血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)受体激酶具有高度抑制效应。

发明内容

本发明公开了一种化合物式Ⅰ，其结构为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、Br或CH₃。进一步地，R₁、R₄各自独立的选自H或CH₃，R₂、R₃各自独立的选自H或Br。本发明还涉及所述化合物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述化合物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的化合物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：

1)合适的温度下，化合物1与环己基胺(化合物2)发生缩合反应生成N-(环己基氨基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物3)；

2)化合物3在Pd-C催化剂作为催化剂的作用下发生还原反应，经过柱色谱分离生成5-氨基-N-(环己基氨基)呋喃-2-甲酰胺(化合物4)；

3)化合物4与NaNO₂/HCl反应制得重氮盐5-((环己基氨基)氨基甲酰基)呋喃-2-重氮盐(化合物5)；

4)在碱性条件下，化合物5再与相对应的共轭化合物偶合制得最终产物。