[发明专利]酰胺类衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种酰胺类衍生物式Ⅰ及其作为内皮素受体拮抗剂在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。在抑制内皮素诱导离体家兔主动脉环的收缩实验中发现本发明所述酰胺类衍生物式Ⅰ具有较好的内皮素受体拮抗活性，可以作为内皮素受体拮抗剂用于制备治疗心脑血管、高血压、肺动脉高压、心肌梗死、肿瘤、糖尿病并发症、肾病、哮喘以及甲状腺亢进等。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种酰胺类衍生物式Ⅰ及其作为内皮素受体拮抗剂在心脑血管、肺动脉高压等疾病中的应用。

背景技术

心脑血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCVd)是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大，心力衰竭、脑卒中及致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。

内皮素(endothelin，ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌，属于角蝰毒素(sarafotoxin)家族，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET-1，ET-2和E-3，ET经内皮素转换酶(ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用，其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得很好效果。

本发明试验例中采用对照药物波生坦化学结构式为：

发明内容

本发明公开了一种酰胺类衍生物式Ⅰ，其结构为：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或CH₃。本发明还涉及所述酰胺类衍生物式Ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述酰胺类衍生物式Ⅰ为

本发明的另一目的公开了所述的酰胺类衍生物式Ⅰ的合成路线为：

具体合成方法为：

1)3-氨磺酰基丙酸(化合物1)与2,4-二羟基苯甲酸(化合物2)在碱存在下发生成环反应，生成(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物3)；

2)在合适的溶剂中，化合物3与碘甲烷发生反应，生成(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物4)；