[发明专利]一种具有促进伤口愈合作用的糖类组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有促进伤口愈合作用的糖类组合物及其应用，所述的糖类组合物含有羧甲基壳聚糖、白芨多糖、岩藻聚糖硫酸酯、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸寡糖和古罗糖醛酸寡糖中的至少五种糖类。所述糖类组合物能显著增加VEGFA、FGF2和VE‑cadherin蛋白mRNA表达，显著促进VEGF的分泌以及皮肤成纤维细胞（HSF）和人永生化角质细胞（HaCaT）的增殖，具有明显的促进伤口愈合作用。本发明所需原料易得，组合方法简单，具有成本低，易产业化及应用范围广等优点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有促进伤口愈合作用的糖类组合物及其应用。

背景技术

目前，对于糖基医用材料用于创伤愈合的研究较多，具有相关活性的多糖也有很多，例如，作为具有水溶性的壳聚糖衍生物羧甲基壳聚糖，与壳聚糖相比羧甲基壳聚糖具有更好的抗菌活性(Anitha A,et al.Carbohydrate Polymers,2009,78(4):672-677)，有文献报道羧甲基壳聚糖能在浓度为0.5mg/mL左右促进HUVECs增殖(Jiang Z,etal.Carbohydrate Polymers,2015,129:1-8)。其他研究表明羧甲基壳聚糖具有止血作用(Janvikul W,et al.Journal of Applied Polymer Science,2006,102(1):445-551)；促进正常皮肤成纤维细胞增殖并抑制瘢痕瘤成纤维细胞增殖(约0.5mg/mL)(Chen X G,etal.Biomaterials,2002,23(23):4609-4614)。白芨多糖能够诱导内皮细胞增殖以及VEGF分泌(Wang C,et al.Biotechnology Letters,2006,28(8):539-543)。岩藻聚糖硫酸酯(Fucoidan)，是一种提取自褐藻的富含硫酸根的多糖，虽然Fucoidan在高浓度下具有显著抗凝活性，但是有文献研究表明墨角藻来源的Fucoidan在低浓度下能促进凝血(Zhang Z,et al.Carbohydrate Polymers,2015,115:677-685)。硫酸软骨素A能够促进上颚成纤维细胞增殖(Zou X H,et al.Journal of Dental Research,2004,83(11):880-885)。硫酸乙酰肝素能与各种生长因子和细胞因子结合(Lyon M,et al.Matrix Biology,1998,17(7):484-493)。小分子量的透明质酸片段能诱导血管生成，并与原代人内皮细胞上的RHAMM受体结合以促进其增殖(Luong-Van E,et al.Biomaterials,2007,28(12):2127-2136；Lokeshwar V B.et al，JBC,2000,275(36):27641-27649；Savani R C,et al.JBC,2001,276(39):36770-36778)。古罗糖醛酸寡糖能够适当抑制炎症反应，这将有利于感染伤口或慢性伤口的愈合(Bhowmick S,et al.Biomaterials,2016,88:83-96)。

伤口愈合是一个复杂的交互式过程，需要很多细胞因子参与，例如内皮细胞生长需要的内皮细胞生长因子VEGF、成纤维细胞生长需要的FGF2、与细胞连接迁移密切相关的因子VE-cadherin，以及化学物质和皮肤相关细胞的参与(Alonso R F.DoctorateDissertation.University of Leon)，大量的血管内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞和巨噬细胞等均会参与皮肤创伤愈合，通过人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人皮肤成纤维细胞(HSF)和人永生化表皮细胞(HaCaT)和RAW264.7的增殖实验能够反映药物对于伤口愈合的作用。因此通过体外细胞模型快速筛选出具有促进伤口愈合潜力的糖类组合物，并研究其作用机制，对于寻找合理的促愈措施具有重要的意义。然而，每一种多糖或寡糖的生物活性是有限的。

发明内容

本发明的目的是提供了一种具有促进伤口愈合作用的糖类组合物及其应用，本发明通过均匀设计法进行多种活性糖类化合物联用，从促进伤口愈合的不同角度或方面来加快各多糖或寡糖促进伤口愈合过程。