[发明专利]一种高纯度福多司坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度福多司坦的制备方法，属于医药化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以3‑卤代丙基乙酸酯或3‑卤代丙基丙酸酯和L‑半胱氨酸为起始原料，在碱水溶液中反应制得福多斯坦粗品，该福多斯坦粗品经过精制得到高纯度福多斯坦。本发明反应条件温和、反应过程简单、收率高且成本低，能够达到未知杂质低于0.1%的要求，适于产业化应用。

技术领域

本发明属于医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种高纯度福多司坦的制备方法。

背景技术

福多司坦(Fudosteine)的化学名为：3-羟基丙基硫代丙氨酸，结构式如下：

福多司坦能够有效的减少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，从而具有良好的镇咳、化痰的功效，福多司坦被广泛用于治疗支气管哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎、肺结核、肺气肿等慢性呼吸系统疾病。

目前报道合成福多司坦均以L-半胱氨酸为起始原料，与不同的侧链对接进行制备。福多司坦公开的合成方法包括：一、用L-半胱氨酸与烯丙醇反应制得。公开号为JP8119932A的专利公开了将L-半胱氨酸与烯丙醇在水中反应，在过硫酸钠等催化剂或强光照射下进行，反应结束后在水溶性有机溶剂中析出固体得到目标产物福多斯坦，其它类似方法的中国专利包括CN105968035A、CN105777595A和CN105622474A，该方法制得的最终产品中残留盐类等物质，质量较差，同时存在设备难以实现工业化，反应存在危险，不易控制等缺点；二、用L-半胱氨酸与3-卤代-1-丙醇反应制得，其中3-卤代-1-丙醇包括3-溴-1-丙醇(CN104418779A、Biochemistry 1991,30,4078-4081.)或3-氯-1-丙醇(CN101851185A)。文献(Biochemistry 1991,30,4078-4081.)报道了将L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇在强碱水溶液中反应，加入乙醇使体系成均相，反应结束后，过滤，用强酸调节pH，浓缩，重结晶制得目标产物福多斯坦，由于存在3-卤-1-丙醇活性低，L-半胱氨酸反应不完全，且该方法反应时间过长，产率相对较低；三、用L-半胱氨酸与氧杂环丁烷反应制得(CN1054616023A、CN104326954A)。上述专利公开了将L-半胱氨酸与氧杂环丁烷在强碱水溶液中反应，反应结束后，用强酸调节pH，浓缩，重结晶制得目标产物福多斯坦，该方法反应时间相对较长。

在已有报道的合成路线中，起始物料来源不易得到，反应条件等对工艺设备普遍要求较高，获得的产品中未知杂质高，达不到未知杂质低于0.1％的要求。因此开发一条适合工业化生产的高含量福多司坦的合成工艺具有现实意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种高纯度福多司坦的制备方法，该方法利用3-卤代丙基乙酸酯或3-卤代丙基丙酸酯和L-半胱氨酸为起始原料，在碱水溶液中反应，反应结束后，用酸调节pH，浓缩，重结晶制得高纯度福多司坦，具有反应条件温和、收率高、纯度高、成本低、经济环保和适用于产业化等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于具体过程为：以3-卤代丙基乙酸酯或3-卤代丙基丙酸酯和L-半胱氨酸为起始原料，在碱水溶液中缩合加水解一锅反应制得低杂质含量福多斯坦粗品，该福多斯坦粗品经过精制得到高纯度福多斯坦。

本发明所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)将L-半胱氨酸溶解在碱水溶液中，滴加3-卤代丙基乙酸酯或其水溶性有机溶剂溶液，于-20～100℃反应，HPLC监控反应终点，反应结束后，萃取，水相用酸调pH至5-6，浓缩，得到福多司坦粗品；

(2)将福多司坦粗品加热溶解，用水溶性有机溶剂重结晶，降温，抽滤，所得白色固体用相应水溶性有机溶剂打浆，抽滤，烘干，所得固体即为高纯度福多司坦精品。